烏司他丁對急性創傷性凝血障礙患者血漿IL-6、TNF-α水平的影響

呂攀峰，閆 波，胡業順，王 浩，郝 杰，李 壘

急性創傷性凝血障礙（acute traumatic coagulopathy，ATC）近年來越來越受到臨床重視，外傷處失血，同時伴有組織的直接破壞，影響到機體凝血功能的改變，表現為凝血功能紊亂［1］。ATC的發病率并不低，在嚴重外傷患者中更為常見，同時外傷后的繼發性核心溫度下降、代謝性酸中毒，可形成臨床的“死亡三角”，多重因素影響下，凝血功能可能愈加惡化，造成患者死亡。創傷性凝血病的治療，目前主要集中在積極治療創傷、外科干預、止血藥物、補充血制品、保溫、維持水電解質等方面，對于創傷性凝血病的免疫抑制治療研究較少［2］，筆者通過該研究分析急性創傷性凝血障礙患者血漿中的白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）為代表的炎性介質水平，觀察烏司他丁在急性創傷性凝血障礙患者抗炎作用中發揮的作用，并以此證實炎性介質在創傷性凝血障礙中占有重要地位。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 試驗組 選擇2017年1月—2018年12月期間筆者所在醫院ICU收治的急性創傷性凝血障礙60例。其中男45例，女15例；年齡19～62歲，平均（40.2±21.6）歲。隨機分為兩組，其中 ATC組30例，烏司他丁干預組30例，組間年齡、性別等一般資料無統計學差異（P＞0.05）。ATC診斷標準，符合歐洲創傷性嚴重出血和凝血病管理指南 （第4版）的標準：入選標準：（1）有明確的急性外傷史；（2）凝血酶原時間 （PT）＞18s或為正常值的1.5倍以上；（3） 活化部分凝血酶原時間 （APTT）＞60 s；（4）PT/APTT＞1.5；（5）國際標準比值（INR）＞1.5；（6）纖維蛋白原＜0.8 g/L；（7）血小板計數＜50×109/L。 實驗室檢查其中一項異常即認為創傷性凝血功能障礙。排除標準：（1）各種急、慢性感染性疾病等；（2）風濕免疫類疾病，治療中或活動期；（3）4周內使用過非甾體類抗炎藥物、免疫抑制劑或激素治療；（4）惡性腫瘤史；（5）精神異常。

1.1.2 健康對照組 選擇同期間該院體檢中心健康體檢人員20名，其中男15名，女5名，年齡28～58 歲，平均（43.2±15.6）歲。

所有入選者或家屬均堅持自愿原則，簽訂知情同意書，三組病例年齡、性別、體重指數等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組病例之間一般情況比較（x±s）

1.2 方法及步驟

1.2.1 樣本采集 考慮激素分泌具有晝夜差別，為避免誤差，選擇ATC組患者在明確診斷ATC后的第一個清晨8：00左右經肘靜脈抽取標本10 ml兩支，為避免細胞溶血所導致誤差，選擇真空采血管，最大可能減少溶血；同樣方法在第3天、第7天的相同時間采集標本兩支；干預組患者在明確診斷ATC后的第一個清晨8：00左右經肘靜脈抽取標本10 ml兩支，立即應用烏司他丁治療，劑量30 WU，靜脈滴注，1次/8 h；同樣的方法，在第3天、第7天的相同時間采集標本兩支，對照組同樣時間、方法采集標本。采集后的標本均采用德國SIGMA臺式高速離心機，室溫恒定24℃，速率2500 rpm，離心時間20 min，離心完畢，取上層血清，-70℃于超低溫冰箱保存，標記時間，待測。

1.2.2 測定血漿中IL-6及TNF-α的含量水平 采用酶聯免疫法（ELISA）吸附［3，4］。

1.3 統計學處理結果采用SPSS 25.0統計軟件進行統計分析，以（x±s）表示測量數據；計數數據形成數據描述，用卡方檢驗比較計數資料差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

第1天血漿中TNF-α、IL-6水平比較：ATC組TNF-α、IL-6水平及干預組 TNF-α、IL-6水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義，ATC組與干預組IL-6水平差異無統計學意義。第3天血漿中TNF-α、IL-6水平干預組均低于ATC組，差異均有統計學意義。第7天血漿中TNF-α、IL-6水平干預組均低于ATC組，差異均有統計學意義（P值分別為 0.002、0.034）。具體數據見表 2、表 3。

3 討論

創傷性凝血障礙是眾多因素參與的病理生理過程，從發病機制的角度分析，創傷性凝血障礙的作用因子大概可分為六種：組織損傷、酸中毒、血液稀釋、休克、低體溫及炎癥反應，而在實際的臨床病例中，可能同一時間有多個因素參與其中，發生作用，而不同的因子參與，可能對患者的治療結果、預后等產生影響［5，6］。創傷可以引起機體的炎性改變，機體防御機制下，全身炎癥反應與凝血反應可以同時被激活，并相互關聯［7］。炎性介質通過損傷內皮組織，激活活化蛋白C機制，從而影響凝血功能［8］。

表2 各組血漿中TNF-α檢測濃度的比較（ng/dL，x±s）

表3 各組血漿中IL-6表達水平的比較（ng/L，x±s）

TNF-α在機體內參與炎性反應及免疫應答［9］，在生理條件下體內含量很少。當機體受到重大外傷、感染等應急條件時，TNF-α釋放明顯增加，是炎性反應中早期釋放的介質。創傷會導致炎性介質（IL-6、IL-8、IL-1、IL-10、TNF-α 等）大量釋放入血［10］。杜斌等［11］發現，創傷患者血清IL-6水平與病死率具有明顯正相關，IL-6水平超過500 ng/L可以作為判斷高危患者的炎性指標。

烏司他丁對多種炎性介質存在清除及抑制作用，從而在抗感染、抗炎等領域應用［12，13］，烏司他丁可以通過穩定細胞的溶酶體膜、線粒體等膜質結構，減輕細胞的壞死與凋亡，減輕組織損傷的程度。通過該次研究發現，烏司他丁在急性創傷性凝血障礙患者發揮顯著抗炎作用，證實炎性介質在創傷性凝血障礙中占有重要地位。作為抗炎藥物，烏司他丁可顯著降低體內炎性介質水平，在傳統治療ATC基礎上［14］聯合烏司他丁等抗炎藥物應用于急性創傷、急性創傷性凝血障礙，有望改善創傷性凝血病患者的預后，提高治愈率。