40～60歲肢體骨肉瘤病人的臨床治療效果與策略

李泉 王臻 吳蘇稼 張偉濱 張國川 胡永成 趙銘 姚陽 王文劍 流小舟 余文熙 程杰 于莉莉 鮑其遠 韓加 于沂陽 于秀淳

骨肉瘤是最常見的骨原發惡性腫瘤，最常發病于10～30歲的青少年，另一高峰出現在60～70歲的老年人，整體呈雙峰型，而成年人骨肉瘤一般特指40歲以上人群［1-3］。成年人骨肉瘤臨床特點不典型，且影像學檢查等相關技術發展不成熟，臨床誤診率較高，預后較差。自20世紀70年代以來，規范性化療及廣泛性腫瘤切除手術聯合應用日漸普及，較大程度地提高了保肢率及生存率，5年生存率和保肢率均大幅度提升，延長了病人的生存時間，提高了病人的生活質量，滿足了病人的生理和心理需求。為了進一步研究骨肉瘤發病情況以及診療策略，本研究選擇2002年4月至2015年10月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院、中國人民解放軍東部戰區總醫院、空軍軍醫大學附屬西京醫院、上海市第六人民醫院、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、河北醫科大學第三附屬醫院、天津市天津醫院7家醫院診斷并治療的肢體骨肉瘤病人，分析骨肉瘤病人各相關臨床因素的影響，探討預后與臨床治療情況。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：①診斷為骨肉瘤；②發病部位為四肢長骨；③年齡為40～60歲；④接受手術治療；⑤隨訪時間≥12個月。

排除標準：①診斷為非骨肉瘤；②發病部位不是四肢長骨；③年齡＜40或＞60歲；④未接受手術治療；⑤隨訪時間＜12個月。

二、一般資料

2002年4月至2015年10月確診為骨肉瘤且年齡為40～60歲的病人共62例，平均年齡為50.4歲；其中50歲以下有41例，50歲及以上有21例；男34例，女28例，男女比例約1.21∶1。發病部位均為四肢長骨，其中股骨37例，脛骨9例，腓骨4例，肱骨10例，橈骨2例。病理性骨折6例，其中脛骨骨折4例，腓骨骨折2例。

三、診斷與治療

仔細對照每例病人的影像學檢查、術前穿刺結果、術后病理診斷等各方面資料，本組62例病人骨肉瘤診斷明確，無誤診。

化療：33例曾行術前化療，其余29例未行術前化療；48例曾行術后化療，其余14例未行術后化療。手術：62例病人均接受手術治療。

四、隨訪

根據隨訪情況，記錄初診時間、生存時間或死亡時間、化療情況、有無發生轉移以及無瘤生存時間等。應用Mircosoft Excel軟件進行分類記錄、整理。

五、統計學方法

應用SPSS 13.0（IBM公司，美國）統計軟件進行統計學分析。將62例40～60歲骨肉瘤病人按照性別、年齡、發病部位、穿刺活檢、病理性骨折、術前化療、術后化療、術前術后均化療、手術方式、復發與轉移10項因素行分類統計（表1）。應用Kaplan-Meier法計算生存率，單因素分析應用Log-rank檢驗，統計分析各臨床因素對該年齡段骨肉瘤病人預后的影響，根據單因素的結果進一步行Cox多因素分析。P＜0.05則認為差異有統計學意義。

結 果

一、隨訪結果

本組62例病人均得到隨訪，隨訪12～115個月，平均隨訪時間為43個月，本組病人末次隨訪時間為2017年1月，隨訪率為100%。

二、單因素分析

應用Kaplan-Meier法檢驗顯示40～60歲骨肉瘤病人的性別、年齡（＜50歲與≥50歲）、發病部位、病理性骨折、術前化療、術后化療、術前術后均化療、手術方式對3年、5年總生存率無明顯影響（P均＞0.05）。穿刺活檢、復發與轉移對總生存率有顯著影響，P＜0.05（具體見表1）。

表1 40～60歲骨肉瘤病人預后單因素分析（%）

三、多因素分析

單因素分析顯示：穿刺活檢、復發轉移對40～60歲骨肉瘤病人生存預后有顯著影響；性別、年齡、發病部位、病理性骨折、術前化療、術后化療、術前術后均化療、手術方式對該年齡段病人生存預后無明顯影響（表1）。多變量回歸分析（Cox）結果證實：穿刺活檢及復發轉移均是影響病人的生存預后情況的獨立因素，P＜0.05（表2）。

四、生存率統計

本組62例骨肉瘤病人，3年和5年總生存率為80.6%、56.5%；3年和5年無瘤生存率為41.9%、32.3%。

討 論

骨肉瘤發病總數約占惡性腫瘤的0.2%［4］，骨肉瘤的發病情況在東西方國家也有一定差異。我國成年人骨肉瘤發病比例不足骨肉瘤發病總數的10%，國內大多惡性骨腫瘤病例統計［5，6］顯示，在40歲以上病人中骨肉瘤的患病率相對其他惡性骨腫瘤更低。該年齡段病人相對于青少年病人而言營養情況較差，基礎疾病相對增多，對于化療藥物耐受力差，預后較差。隨著骨肉瘤發病年齡的逐漸升高［7］和人們對生活質量追求的提高，如何治療成年人骨肉瘤及如何改善其生存預后逐漸成為研究的重點，但該年齡段病人的臨床研究主要集中在西方國家，國內相關文獻甚少。本研究旨在分析40～60歲骨肉瘤病人的臨床治療療效與特點，探討預后相關因素，擬總結高年齡段骨肉瘤的治療策略。

一、臨床特點

癥狀輕、病程長、進展緩慢是成年人骨肉瘤的臨床特點［8］。該年齡段大多數病人因疼痛和體表可觸及的軟組織質硬腫塊就診，少數因外傷后就診發現，較少出現病理性骨折。本組病例中，病理性骨折6例（9.7%）。

青少年骨肉瘤好發于四肢長骨，發病率約占總發病數的80%～90%，膝關節周圍是最常見的發病部位，中軸骨發病率較低。有研究表明成年人骨肉瘤在中軸骨部位的發病率較青少年高，可占到總數的20%～35%［1，9，10］。本組數據皆選用肢體骨肉瘤病人資料，發病于膝關節周圍有50例，占80.6%。

二、臨床治療

當前臨床醫療條件下，成年人骨肉瘤治療的主要手段仍是手術治療，治療的基礎是通過手術切除腫瘤，其原則是遵循Enneking等［11］提出的外科分期，充分有效地切除腫瘤。截肢是20世紀70年代以前治療骨肉瘤的常用方式［12］。近年來，隨著影像診斷日趨完善，手術方式逐步成熟，人工假體不斷更新，最重要的是新輔助化療的出現和推廣，使保肢手術日趨成熟與完善，保肢手術逐漸取代截肢術，成為肢體骨肉瘤的首選和主流手術。本研究以及既往研究均表明，老年骨肉瘤病人預后較差，充分的手術切除和轉移是常見影響因素，其中充分的手術切除最為重要，因為這是一個可控的預后因素。與手術相關的因素，如手術部位和手術邊緣的可切除性，這些因素很難進行量化和定義。雖然不充分的手術切除與局部復發轉移相關，但在以往研究中其預后意義尚不明確。對于充分手術這一因素，Carsi等［10］在研究中發現行充分切除的病人其預后明顯好于行不充分切除的病人。同樣的觀點在Manoso等［13］的研究中也得到了認可。

表2 Cox多因素分析

化療是近年來研究的重點課題，但對于成年人骨肉瘤的化療，尤其是針對老年骨肉瘤病人施行化療的合理性仍存在很大爭議。本研究中，40～60歲骨肉瘤病人對于新輔助化療的組織學反應較差，與以往研究相類似［1，14］。Bacci等［15］西方學者分析多組臨床數據后得出結論：40歲以上的骨肉瘤病人尤其是41～60歲年齡段病人能夠耐受長期大劑量的靜脈化療，但治療時需要交替運用化療藥物，以避免化療藥物毒性的積累。本組病例中有33例曾行術前化療，29例未行術前化療，術前化療病人5年生存率為51.5%；48例曾行術后化療，14例未行術后化療，術后化療病人5年生存率為52.1%；術前術后均化療病人31例，其3年和5年生存率分別為77.4%，51.6%，生存率較文獻報道低［1，15］，多組數據的差異均無統計學意義。綜上所述，本研究不能表明成人骨肉瘤病人化療有益，也無法證明成年人骨肉瘤化療的合理性。

三、臨床預后

就骨肉瘤而言，成年人骨肉瘤預后較青少年差，但發病率較青少年低。有研究提出不典型性骨肉瘤［16］的說法，包括繼發性骨肉瘤、成年人骨肉瘤和骨外骨肉瘤。不典型性骨肉瘤的預后較差，5年生存率僅為15%～40%［17］。繼發性骨肉瘤惡性程度極高，多位于中軸骨，預后極差，5年生存率為0～18%。低度惡性骨肉瘤常見于四肢長骨，很少截肢和化療，預后較好，5年生存率為80%～90%［18，19］。成年人骨肉瘤多發為四肢原發高度惡性骨肉瘤，針對該年齡段病人目前還未形成規范化治療方案，目前仍按青少年骨肉瘤治療方案進行個體適應性治療。

由于成年人骨肉瘤研究數量較少，所得數據的個體差異性較大，目前很難有公認的研究結果?？偨Y現階段較為被研究者認可的預后影響因素有：年齡、復發與轉移、血清磷酸酶水平升高、化療情況（未化療）、手術切除不充分等［1，9，11，20］。其他可能相關因素有：手術方式、腫瘤部位、術前穿刺、外科分期、病理性骨折等。

綜上所述，40～60歲肢體骨肉瘤病人臨床上與青少年病人有所不同，膝關節周圍發病率高于青少年病人，且預后較差。其預后與術前穿刺明確診斷、術后復發轉移情況密切相關。年齡和高齡人群較差的化療耐受能力可能是導致成年人骨肉瘤預后較差的原因。本研究分析了40～60歲肢體骨肉瘤病人的化療情況，表明該年齡段骨肉瘤病人化療無益。穿刺活檢、復發與轉移是影響病人的獨立危險因素，提示臨床需明確診斷，并密切關注骨肉瘤病人的術后康復情況?；仡櫛狙芯坎⒖紘鴥韧馕墨I，40～60歲肢體骨肉瘤的臨床治療，應當建立在充分切除腫瘤的基礎之上，嚴格遵照Enneking外科分期，降低腫瘤的復發轉移率，以期改善預后。