基因在抑郁癥發病中的作用

肖文昊　戢秋明　陳紅源　吳迪

關鍵詞 基因;抑郁癥;作用

抑郁癥是一組以持久情緒低落、興趣減退、悲觀、睡眠障礙等為特征的精神系統疾病，嚴重者會出現自殘、自殺念頭或行為"。該疾病發病率逐年增加，到2020年左右抑郁癥可能會成為繼冠心病后第二大疾病4。抑郁癥的發病機制目前尚未闡明，但從發病、發展、治療的反應性、預后等方面看，都與遺傳基因有聯系，這方面研究也是該病的熱點領域。筆者結合近年來的研究對基因在抑郁癥發病中的作用做一綜述，現報告如下。

抑郁癥患者基因的生物學標記

基因組學技術的迅猛發展，為臨床尋找疾病的生物學標記帶來了曙光。近些年，基于這一技術，針對抑郁癥診斷的生物學標記物研究得到了快速發展，讓疾病早期診斷成為可能。

作為疾病生物學標記，檢查標本容易采集是臨床很重要的要求，因而今年圍繞這個需要，學者們多從人體外周血中尋找有意義的標記物。有日本學者檢測腦源性神經營養因子（BDNF）基因啟動子上2個堿基對（I和IV）的甲基化譜，分析20名日本抑郁癥患者與18名健康對照者外周血基因組DNA，從堿基對I的甲基化譜樹狀圖分析發現基于BDNF基因堿基對I的DNA甲基化譜可能是有價值的診斷生物學標記。Watanabe團隊通過基因芯片測定抑郁癥患者外周血mRNA水平國，確定人血小板5-羥色胺轉運體、衍生生長因子C、人組蛋白脫乙?；?等幾組基因作為抑郁癥潛在的生物學標記，診斷試驗的敏感性和特異性分別為80%和92%，且重復性研究結果基本一致。

尋找抑郁癥患者基因的生物學標記受到很多學者關注，然而，由于負性選擇導致疾病等位基因頻率較低5，單基因疾病相對較少，所以常見的疾病基本均是復雜多基因疾病。抑郁癥是多基因相關的疾病，受到多個基因以及環境因素的影響，而每個基因的作用都比較微弱，因而臨床在篩查的時候需要考慮尋找多個基因靶點的問題，并篩選更多抑郁癥相關易感基因，在此基礎上才能更好開發抑郁癥的基因診斷方法。最終的目標是根據不同易感基因研制作用靶點不同的治療藥物，在對抑郁癥患者進行基因檢測的基礎上制定個體化治療方案。對于多基因的篩選，需要新技術的支撐。美國NIH基金會（Foundation?for?the?National?Institute?of?Health）GAIN計劃（Genetic Association?Information?Network）通過人類全基因組關聯分析法，對注意缺陷多動障礙、雙向情感障礙、重性抑郁、糖尿病腎病、銀屑病和精神分裂癥等6種常見疾病進行分析。其中針對重性抑郁進行研究的學者，首先用Illumina550芯片對1022例患者和1000名正常對照者進行對照分析，后來又用Affymetrix5芯片對492例患者和1052例正常志愿者對照，結果均無陽性發現"。就這一結果，我們認為符合這類疾病的多基因遺傳模式，即致病基因的外顯率較低，而疾病通常是多個微效基因、中效基因、環境因素共同作用的結果。目前全基因組測定技術也存在一些問題，如其實驗重復陽性率較低，對于樣本量的要求很高等，此外這項技術價格較高。

基于目前的研究結果，筆者認為，未來在抑郁癥生物學標記物這一領域還需要有更多探索研究，幫助我們發現臨床困擾的問題究竟從何而來。

環境因素對基因的影響

環境因素是如何作用于基因的呢？近年來研究顯示，下丘腦一垂體一腎上腺（HPA）軸功能亢進和糖皮質激素（GC）水平升高是抑郁癥典型的病理生理改變之一，而GC受體在這一過程中起關鍵調節作用，而環境因素會影響GC受體表觀遺傳學調控并參與抑郁癥的病理生理學機制”。動物實驗早已證實，暴露于GC中，會導致胎兒腦神經元發育遲緩，也可能改變胎兒腦神經元發育，從而使胎兒大腦海馬變小凹。海馬通過膽堿能系統參與學習記憶，通過5-羥色胺能系統參與情緒調節等。就5-羥色胺能系統而言，5-羥色胺能促進神經突觸的形成和維持，從而在大腦早期發育中起重要作用，高GC水平會導致大腦中5-羥色胺結合位點減少。因此，暴露在過量GC環境中對海馬的發育是有害的。諸多研究也證實了應激母體會導致子代暴露在過量GC環境中19-121，引起子代成年后抑郁風險增加及情緒管理問題等。

所有這些研究均證實環境因素的影響，尤其是孕期婦女在懷孕時遭受諸如地震、洪水、戰爭等自然或人為災害時均會產生應激，其機制可能是母體應激導致母親和胎兒血清皮質醇和促腎上腺皮質激素的水平同時升高使母體HPA軸功能受影響以及胎兒的神經發育產生問題，因此影響神經發育和神經功能是環境因素在抑郁發病過程中的關鍵。

基因對于治療的影響

臨床經典的抗抑郁治療是以調節5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等為代表的遞質濃度，如舍曲林、西酞普蘭、氟西汀等，旨在通過提升5-羥色胺濃度實現抗抑郁作用。但是臨床面臨的問題是，無論哪一類藥物，均不能保證適用于每例患者，即使最樂觀的報道，臨床抗抑郁治療仍然有超過30%的患者是無效的。出現這種情況的原因包括藥物選擇、是否能規律服藥及服藥方法、環境因素等，但是基因的影響也是不可忽視的一環。

Richard?Dobson等研究發現叫，從基因和臨床變量預測應用目前臨床抗抑郁藥物治療抑郁癥的療效，抑郁癥患者對于抗抑郁藥物的反應性不同，而為了預測個體對于藥物的反應性，有必要將多種生物標志物和臨床變量結合研究。

歐洲學者組織的大型抗抑郁藥基因組學研究叫，用Affymetrix5.0和Affymetrix500k芯片平臺，對接收西酞普蘭單藥治療有效（883例）、臨床緩解（743例）、無效（608例）患者進行全基因組對比分析，結果沒有找到全基因組分析陽性位點，但治療有效和臨床緩解組分別找到39和41個位點P值<1.0x10*，且其中有13個重合位點引人矚目，顯著性最高的兩個位點在兩組中相同，分別為位于7q36.3的rs6966038（有效組P一4.65x10-7，緩解組P=3.63x10～7）和位于20q13的rs6127921（有效組P=3.45x10*，緩解組P=1.07x109）。同時，研究者還對可能影響抗抑郁治療效果的多巴胺受體2基因rs2234689進行重復研究，證實其與治療緩解是相關的。該研究為臨床提示了一些與療效相關的位點及通路，為嚴格的大型研究打下了基礎。

我國學者基于中國人重度抑郁發作患者的臨床研究凹，應用MasARRAYAnalyzer4系統質譜分析法檢測基因多態性，對于TPH2基因的3個單核苷酸位點rs1007023、rs1023990和rs4570625與抗抑郁療效相關性進行分析，其中rs4570625多態性與抗抑郁療效存在顯著相關性，考慮該基因多態性可能與抗抑郁療效存在一定關聯。而這種基于我們自己的臨床病例研究得出的結論更能說明我國患者的情況，更加嚴格的多中心研究是我們需要進一步做的工作。

關于抑郁與基因的問題，未來相當長的時期里，還會是連接科研與臨床的重要通道，這個課題還有很多工作需要做，尤其我國醫學界，對此的關注還不夠，高質量的多中心、大樣本量的臨床研究還不夠，只有基于可靠的循證證據才能更好地說明和解決問題。

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