口服新癀片致低體溫1例

楊杰，安琪，李峰，孟海陽，張愛玲，張曉堅，李朵璐

（鄭州大學第一附屬醫院藥學部，河南 鄭州 450052）

1 病例概況

患者，女，58歲，體質量71 kg。既往10余年體檢發現“慢性乙型病毒性肝炎”，3年前開始口服“恩替卡韋”治療，1年前于河南省人民醫院復查HBVDNA正常；約4年前發現“高血糖”，未進一步診治；4年前因“左側結節性甲狀腺腫”于我院行“左甲狀腺次全切除術+左喉返神經探查術”，術后不規律口服“優甲樂”，無藥物過敏史等。患者1周前受涼后出現發熱，體溫最高達39.5℃，伴納差、乏力，同時有排便困難（每周約1次）。無卡他癥狀、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、關節疼痛、皮疹等不適。就診于中牟縣人民醫院，給予口服“蓮花清瘟膠囊”，效果差，4天前給予靜脈輸注“青霉素650萬IU，qd”，期間體溫高達39.5℃，給予“氨基比林”退熱效差，后給予“地塞米松5 mg”治療，體溫降至37℃，次日午后體溫再次升至39.2℃，此后間斷口服“布洛芬口服液”。自發病以來，體質量下降3斤，精神欠佳，入我院消化科后查血常規示中性粒細胞6.8×109/L，中性粒細胞78.7%，淋巴細胞13.5%。查體肝腎均有叩擊痛，考慮可能膽道或泌尿系感染，呼吸道感染不能排除。初始經驗性給予炎琥寧抗病毒、左氧氟沙星聯合奧硝唑抗感染。后入院后體溫最高升至39℃，考慮加用新癀片退熱。患者于睡前服用新癀片2片，次日清晨測體溫35℃，背部發涼，立即停服新癀片，給予心電監護，補充血容量及保暖等，測得脈搏72次/分，呼吸17次/分，血壓115/68 mmHg，3小時后體溫回升至36.2℃，后持續監測均處于正常范圍。甲功提示亞臨床甲減，空腹血糖稍高，病毒示：EB病毒（+）；巨細胞病毒（+）；CRP 101.4 mg/L；血沉 56 mm/h；乙肝五項：HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；CT示：雙肺下葉炎癥；膽囊結石。2日后患者病情穩定，未訴納差等不適，體溫正常，內分泌科建議調整優甲樂50 ug，qd，控制飲食，給予“諾和靈R”早14 U，中10 U，晚12 U餐前10分鐘皮下注射。患者拒絕應用胰島素治療，復查CRP、血沉較前有明顯下降，血常規、肝功等無異常，遂出院。

2 討論

2.1 患者藥物不良反應因果分析

該患者既往存在乙肝、甲狀腺功能異常病史，院外退熱治療效果不佳，以發熱待查入我院。結合查體及血常規檢查，考慮膽系或泌尿系感染可能性大，經驗性給予輸注炎琥寧、左氧氟沙星及奧硝唑，后患者體溫最高升至39℃，加用新癀片退熱。患者服用新癀片2片，7小時內體溫降至35℃并進一步下降趨勢明顯，診斷為低體溫[1]，立即停用該藥，給予補充血容量及保暖措施后體溫恢復至正常。應用諾氏評估量表[2]進行因果關系分析，結合既往存在新癀片中成分吲哚美辛等引起低體溫的報告等因素，由多名臨床藥師分別評分后討論，最終確定新癀片與低體溫發生的因果關系成立。

2.2 新癀片不良反應分析

新癀片是廈門中藥廠有限公司在古方（片仔癀）臨床應用的基礎上研制開發的中成藥，具有清熱解毒，活血化瘀，消腫止痛等作用，臨床上常用于治療口腔科疾病、咽喉炎癥及骨科疾病等。說明書列出該藥主要成分為腫節風、三七、人工牛黃、肖梵天花、珍珠粉等，并含有吲哚美辛，常見不良反應有消化系統、皮膚及其附件、呼吸系統等損害，但未列出低體溫損害。回顧既往文獻（見表1），新癀片不良反應主要包括過敏性反應、消化系統或神經系統不良反應。不同的不良反應可能與其成分相關，如三七具有清熱祛風，活血散瘀的作用，其擴張血管可能與神經系統不良反應發生相關；牛黃有清熱解毒，鎮靜抗炎的作用，但可影響神經系統、消化系統等[3]；吲哚美辛抑制人前列腺素合成，除對消化道的影響外還可降低腎臟血流量及水鈉排泄，繼而引起血壓升高[4]，另外還存在吲哚美辛引起低體溫的報道[5]，且一些研究觀察到新癀片引起體溫下降的作用與吲哚美辛無統計學差異[6]。因此本例患者服用新癀片引起低體溫可能與吲哚美辛有關。

表1 新癀片不良反應報告類型

2.3 藥物致低體溫

體溫作為生命五大體征之一，是保證機體新陳代謝和正常生命活動的必要條件，體溫異常可引起代謝紊亂甚至危及生命。一般正常人核心體溫為36.5～37.5℃，參考相關研究，將機體核心體溫低于36℃稱為低體溫，常發生于圍手術期[7]。因此目前低體溫相關致病因素的報道主要集中在對圍手術期的研究，其常見致病因素包括患者因素，如年齡大于60歲，肥胖等；手術因素如手術時間過長，輸注大量未保溫液體等；麻醉因素如全麻方式，麻醉時間超過2 h等[8]。

目前藥物導致低體溫的報道較少，除上述吲哚美辛致低體溫的研究報道外，雍娟[9]報告1例78歲的男性患者因肺部感染并出現畏寒、發熱，給予抗菌藥物頭孢曲松的同時雙氯芬酸鈉栓50 mg塞肛。給予雙氯芬酸鈉栓10 min后患者即出現大汗淋漓，3 h后測腋下溫度為35.2℃，重復監測體溫并排除其他因素后確定為雙氯芬酸鈉栓導致低體溫。代紅源[10]報告兩例高熱（體溫＞39℃）患者應用羅非昔布后體溫降至36℃以下。何立榮[11]報告了3例患者服用安宮牛黃丸后出現體溫（2例為腋溫，1例為肛溫）降至35℃以下，立即停藥給予輸注三磷酸腺苷及采取保暖措施后，體溫在5～6 h后即逐漸上升恢復正常。余國友[12]報道1例診斷為“更年期綜合征”的患者在持續使用大補陰丸2周后的3個月體溫持續停留在36.3℃以下。另外還有在哺乳期服用大青葉和金嗓子喉寶導致乳兒低體溫[13]的報告。以上循證藥學資料顯示，引起低體溫的藥物主要集中在中藥或非甾體抗炎藥，給藥后短時間即出現低體溫的不良反應，在及時停藥并采取輸液、保暖等措施后體溫一般可逐漸恢復正常。

2.4 新癀片用藥建議

新癀片作為中藥復方，成分較為復雜，既往報告不良反應類型較多，因此臨床應用前需注意以下幾個方面：①首次使用警惕出現過敏反應，尤其應關注有藥物過敏史的患者，但也存在第二次服用后出現過敏的報告；②避免具有相同成分的藥物合用，如新癀片與牛黃解毒丸合用后牛黃用量偏大增加毒不良反應，新癀片與消炎痛栓合用致使吲哚美辛用量偏大等；③在中藥制劑的應用普遍缺乏循證依據的前提下，應盡可能遵循既往研究結果，不宜盲目擴大適應癥或隨意聯合用藥。④在聯合使用中成藥時，應按照《中成藥臨床應用指導原則》注意中成藥中各藥味、成分間是否存在配伍禁忌，同時加強中藥不良反應監測。