成人型神經元核內包涵體病2例臨床及病理研究

王 璐 ，董明睿 ，洪道俊 ，袁 云 ，汪 偉 ，邵自強 ，彭丹濤

（1.中日友好醫院 神經科，北京 100029；2.北京大學人民醫院 神經內科，北京 100044；3.北京大學第一醫院 神經內科，北京 100034）

神經元核內包涵體病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種慢性進展的神經系統退行性疾病，上世紀60～80年代Lindenberg、Sung等學者先后提出了NIID的診斷[1，2]。根據發病年齡該病分為嬰兒型，青少年型和成人型，成年型則分為家族型和散發型[3]。早期歐美國家的研究中，通過尸檢，直腸、神經活檢診斷的患者多數為嬰兒期或青少年期起病，以大腦皮層功能障礙和錐體外系癥狀為主要表現[4]。近10年來隨著皮膚活體組織檢查在NIID診斷中的價值被證實，日本學者報道了60余例NIID患者，多數為成年起病，臨床表現復雜多變，可出現癡呆、自主神經功能障礙、錐體外系病變、周圍神經病、小腦受累、癲癇發作、精神行為異常等癥狀[5]。國內對該病的研究起步較晚，經病理證實的成人型NIID國內僅有1例報道[6]，我們報道2例確診患者，并就其臨床和病理特點進行初步探討。

1 臨床資料

例1女，61歲。間斷意識障礙，伴發熱、嘔吐半年余；再發半個月。半年前患者高熱后呼之不應，抗感染治療后體溫正常、意識轉清（類似癥狀半個月內發生2次），病程中反復惡心、嘔吐，醒后自發言語少，伴左側口角流涎，左上肢活動不利，經過家中康復訓練后，可扶物行走。

半個月前患者惡心、嘔吐2d，呼之不應，體溫38℃，血壓99/69mmHg，昏迷，雙眼向右側凝視，雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在；右側肢體疼痛刺激可躲避；雙側巴氏征陽性。再次抗感染治療后，患者體溫正常，查體神清，言語少，定向力差；眼位居中；左側肢體肌力3級以上，右側肢體肌力4級。既往高血壓病史，血壓波動明顯；時有惡心、嘔吐，行胃鏡檢查無異常；尿潴留，泌尿系感染，留置尿管；抑郁癥，常有畏懼、幻視癥狀。可疑陽性家族史（圖1）。血常規白細胞總數正常，中性粒細胞百分比76.9%略高。腰穿腦脊液常規生化、病原學及自身免疫抗體譜、副腫瘤抗體譜未見異常、腦脊液14-3-3蛋白陰性。2017年頭顱MRI（圖2A-D，封二）：FLAIR序列雙側額頂顳枕葉及腦島皮層下白質異常信號影，右側顳葉斑片狀高信號；彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）可見雙側額、頂、顳葉沿皮髓質交界處高信號。半年余后頭顱MRI（圖2E-H，封二）：白質病變較前略加重，右側顳葉異常信號影變小；DWI可見額、頂及顳葉皮髓交界高信號。頭頸CTA示頭頸動脈硬化。肌電圖提示多發周圍神經病變。腦電圖中度異常，可見各導聯彌漫持續中波幅1～1.5次/s的復形慢波。患者胃管、尿管置管狀態，多次住院予抗感染（細菌、病毒），補液、補鉀、護胃、控制血壓（血壓波動）及營養支持治療。

例2女，60歲。頭暈伴惡心、嘔吐2周。2周前患者空腹時無明顯誘因出現頭暈，頭部昏沉，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，嘔吐共6～7次，與體位及活動無關，加重及緩解方式不明，無自身旋轉感，無肢體無力及抽搐，無面部及肢體麻木，無聲音嘶啞，無飲水嗆咳及吞咽困難，無意識障礙，無二便障礙。于我院急查頭顱CT示：“雙側基底節區、放射冠區、半卵圓中心多發腦梗塞；腦白質變性”；予“抗血小板、調脂、改善循環、止暈”等治療，后患者癥狀較前好轉。既往史：高血壓病史；視網膜色素變性，近1年視力下降較明顯，目前僅有光感。否認家族史。查體：神清語利，高級皮層功能正常；顱神經檢查未見明顯異常；四肢肌力5級，雙側肌張力大致正常。雙側深、淺感覺對稱存在。雙側腱反射減低，雙側病理征陰性。雙側共濟穩準，Romberg征陰性。腰穿腦脊液常規生化、病原學及自身免疫抗體譜、副腫瘤抗體譜未見異常。頭顱MRI（圖2I-L，封二）：FLAIR序列雙側額頂顳及胼胝體壓部白質異常信號影；DWI可見雙側額、頂、顳葉沿皮髓質交界處高信號。頭頸CTA示雙側頸內動脈虹吸段鈣化斑塊，右大腦中動脈M1段輕度狹窄。肌電圖示周圍神經病變。入院期間予改善循環、補液、止暈及營養神經治療。

圖1 例1家系圖

2 病理檢查方法

2例患者的皮膚活檢標本均經開放的活檢手術方法獲得，活檢部位為左小腿（距外踝約10cm處）。新鮮的皮膚活檢標本分為2部分，一部分經液氮冷卻的異戊烷速凍，制成8μm冰凍切片，行蘇木精-伊紅（HE）、剛果紅染色，及免疫組織化學染色檢測p62蛋白表達情況；另一部分標本經3%戊二醛固定，Epon812包埋，制成1μm半薄切片，甲苯胺藍染色定位，制成超薄切片，鉛-鈾雙染色，日立H-800透射電鏡下觀察。

3 病理診斷結果

例1患者皮膚病理改變：HE染色可見部分汗腺導管上皮細胞核內存在嗜酸性核內包涵體，免疫組織化學染色可見包涵體p62陽性（圖3A、B，封二）。剛果紅未發現陽性物質沉積。

例2患者HE染色未見汗腺腺體、脂肪細胞細胞核內類圓形包涵體；剛果紅未發現陽性物質沉積；免疫組織化學染色未見p62陽性物質。電鏡可見皮膚成纖維細胞核內可見球狀、淺染的短絲狀包涵體結構，大小約 1.5μm×2μm（圖3C、D，封二）；汗腺導管部和分泌部上皮細胞，血管內皮細胞內均未見異常沉積物。

4 討論

4.1 診斷依據

1968年Lindenberg首次提出NIID的診斷[1]，之后數十年中研究者們通過尸檢、直腸及神經活檢發現嗜酸性透明包涵體，報道了40余例NIID患者[3，4，7]。2011 年 Sone 等報道采用皮膚活檢標本可診斷NIID[8]，2014年再次提出頭顱DWI顯示皮髓質交界處特征性的高信號改變為診斷NIID的另一重要線索[9]。目前認為皮膚活檢結合頭顱DWI特征改變是該病的主要診斷依據。2018年關于腎臟活檢早于臨床癥狀和頭顱DWI特征改變12年即可發現嗜酸性包涵體的報道[10]，進一步提高了病理診斷的價值。本研究中2例患者皮膚活組織檢查分別在光鏡和電鏡下發現核內包涵體，結合頭顱MRI特征性的彌散像皮髓質交界高信號，可確診為神經元核內包涵體病。

4.2 臨床表現

本研究中2例患者均為60歲起病，符合成人型神經元核內包涵體病的起病年齡；例1患者存在可疑陽性家族史，考慮為家族型NIID，例2患者為散發型NIID。2例患者均有發作性消化道癥狀（反復惡心、嘔吐），其中較重的1例出現間斷意識障礙、認知障礙、肢體無力、膀胱功能異常；較輕的患者表現為反復頭暈發作，進一步驗證了NIID的臨床異質性，臨床工作中需要提高警惕性，減少漏診[5]。國內陳為安教授等報道了1例61歲女性患者[6]，主要表現為發作性腦病、發作性消化道癥狀、緩慢進展的智能減退、自主神經損害；其發病年齡和臨床表現與例1患者類似，盡管缺乏國內的大宗報道，但我們推測發作性消化道癥狀可能是我國患者的主要臨床表現之一。家族型的報道中以亞急性腦炎為主要表現的病例少見，癡呆患者常伴輕微的自主神經功能紊亂；例1反復出現意識障礙伴發熱、嘔吐等亞急性腦炎癥狀，且自主神經功能障礙早于肢體無力數年出現，與既往報道不一致[5]。例2較以往散發型的報道，臨床癥狀較輕，僅出現反復頭暈伴惡心、嘔吐，并未出現癡呆的表現，推測可能與病程較短有關。此外，本研究中2例患者的肌電圖結果均提示了周圍神經損害，高級皮層功能、周圍神經系統及自主神經系統同時受累，有助于在臨床工作中鑒別該病與其他神經系統變性病。

4.3 頭顱DWI特征表現

頭顱DWI顯示皮髓質交界處特征性的高信號是該病特異性的影像學表現，也稱作皮質下綢帶征（subcortical lace sign）。DWI高信號局限于皮髓交界區，隨著疾病進展逐步在額、頂、顳、枕葉皮層擴展，但即使在后期也不會深入到腦白質，可以作為診斷標記物，尚未見于其他疾病的報道[9，11]。有報道中T2及FLAIR序列出現白質高信號，類似白質腦病的表現，彌漫且對稱，額葉為著；部分癡呆組中可出現局灶性水腫及強化灶；而側腦室擴張、小腦萎縮等表現也可見于散發型和家族型患者[12]。本研究中患者頭顱MRI表現與病程、臨床癥狀的嚴重程度相符。例1患者半年后的皮質下綢帶征較前無顯著變化，額葉的白質病變更為顯著；而在發病初期的右顳葉局灶性水腫較半年后明顯。病程較短的例2患者的頭顱DWI同樣出現了皮質下綢帶征，前頭部的高信號更明顯；同時伴胼胝體壓部的受累。

4.4 機制探討

神經元核內包涵體病的病理生理機制尚不明確。神經元核內包涵體（neuronal intranuclear inclusions，NIIs）見于多種神經系統變性病，其形成與泛素-蛋白酶體系統的功能障礙有關[7]。目前無明顯證據表明NIIs的形成與神經細胞壞死和神經缺失有關[13]，即使在多聚谷氨酰胺疾病的研究中也未發現NIIs致病的直接證據[7]。因此該病尚缺乏特效的病因治療方法，臨床多以對癥為主，僅有少數激素沖擊治療的病例報道。

總之，對比國外報道，本研究初步總結了國內NIID患者的臨床及皮膚病理特征，進一步證實了皮膚活檢的診斷價值。