免疫正常宿主新生隱球菌肺炎2例

李丹葉，周 蓉，賈玉萍，林江濤

（中日友好醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

病例 1，女，48歲，主因“左側(cè)胸痛 20d，加重半個(gè)月”入院。20天前患者出現(xiàn)胸痛，呈持續(xù)性，吸氣時(shí)為著，偶干咳。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT示：左肺上葉胸膜下小片斑片影。先后予“頭孢曲松鈉、哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星”抗感染，患者胸痛、咳嗽無(wú)好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)間斷低熱。復(fù)查胸部CT示左上肺胸膜下多發(fā)斑片影，周圍伴暈征，較前加重（圖1A，封三）。既往體健。發(fā)病前10d曾去往山中游玩，路過(guò)山中養(yǎng)鳥場(chǎng)。入院時(shí)查體：T 37.4℃，雙肺呼吸音清，未聞及啰音及胸膜摩擦音。入院后檢查：血常規(guī)：WBC 9.61×109/L，N 81.6%；紅細(xì)胞沉降率 49mm/h，C-反應(yīng)蛋白：6.56mg/dL； 血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)520個(gè)/μl，CD4+/CD8+0.68；血隱球菌抗原陽(yáng)性。支氣管鏡下左肺上葉后段灌洗液真菌培養(yǎng)示新生隱球菌。CT引導(dǎo)下右上肺陰影穿刺真菌培養(yǎng)示新生隱球菌，病理示上皮樣肉芽腫性炎，PAS染色和銀染見少量隱球菌孢子（圖2，封三）。診斷新生隱球菌肺炎，治療上予氟康唑300mg/d治療（6mg/kg）。患者用藥后2d體溫降至正常，咳嗽、胸痛明顯緩解，3個(gè)月后復(fù)查胸部CT示左上葉肺部陰影明顯吸收（圖1B，封三），血隱球菌抗原（+），6個(gè)月后復(fù)查胸部CT示肺部陰影完全吸收（圖1C，封三），血隱球菌抗原（-）。

病例2，女，69歲，主因“發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié) 3月余”入院。患者體檢時(shí)查胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)影，2月余前復(fù)查胸部CT示右肺上葉結(jié)節(jié)影較前范圍稍擴(kuò)大，呈輕度分葉狀，邊緣毛糙，伴暈征。予左氧氟沙星片治療半個(gè)月復(fù)查胸部CT示結(jié)節(jié)較前無(wú)變化。既往高血壓病史。體檢前曾在我國(guó)南方農(nóng)村居住3個(gè)月。入院后查血常規(guī)、血沉正常； 血 CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 673 個(gè)/μl，CD4+/CD8+1.66；CT引導(dǎo)下行右上肺結(jié)節(jié)穿刺，真菌培養(yǎng)示新生隱球菌，病理示肺泡腔內(nèi)見多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，銀染及PAS染色發(fā)現(xiàn)隱球菌孢子。診斷新生隱球菌肺炎，因患者病變持續(xù)進(jìn)展，予氟康唑300mg/d（6mg/kg）抗感染治療，目前密切隨訪中。

討論 肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis）是由隱球菌引起的一種肺部真菌感染性疾病，包括新生隱球菌和格特隱球菌，前者更容易感染免疫抑制人群，后者更傾向于感染免疫正常人群，在我國(guó)新生隱球菌感染占絕大多數(shù)，患者通過(guò)與鴿子糞及其他被隱球菌污染的天然物接觸而感染[1]。

免疫正常宿主感染新生隱球菌的報(bào)道正逐漸增多。免疫正常者感染隱球菌后可保持潛伏狀態(tài)，發(fā)生在免疫功能受損宿主中的隱球菌病很可能是由潛伏性感染再激活所致，隱球菌載量及機(jī)體免疫狀況是決定個(gè)體感染后轉(zhuǎn)歸的重要因素[1，2]。肺隱球菌病臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、干咳、胸痛、呼吸困難等，且可播散至身體的任何部位，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、淋巴結(jié)、腹膜、泌尿生殖道、腎上腺和眼部。近1/3免疫功能正常的肺隱球菌病患者無(wú)臨床癥狀。免疫受損宿主的咳嗽、胸痛癥狀通常比免疫功能正常的患者輕，但發(fā)熱更多見，更容易并發(fā)呼吸衰竭及ARDS[3，4]，且更有可能出現(xiàn)肺外播散。本文報(bào)道的2例肺隱球菌病患者均無(wú)免疫抑制基礎(chǔ)，病例1患者表現(xiàn)為急性肺部感染癥狀，病例2患者僅為體檢發(fā)現(xiàn)，病變進(jìn)展緩慢。前者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)較后者低，且有明確的禽類接觸史，暴露量較后者大，可能是兩者臨床表現(xiàn)差異的原因。

肺隱球菌病的肺部影像學(xué)檢查提示肺部單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)非鈣化結(jié)節(jié)，邊界較清晰，可伴暈征，位置常臨近胸膜；也可表現(xiàn)為肺葉浸潤(rùn)、間質(zhì)性結(jié)節(jié)或網(wǎng)格影、肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影、暈征在免疫正常人群中更多見，而浸潤(rùn)影、空洞、胸腔積液在免疫抑制人群中更常見[3，5]。本文2例患者為免疫正常宿主，均表現(xiàn)為近胸膜結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影，伴暈征，未出現(xiàn)空洞及胸腔積液，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。因此對(duì)于免疫正常患者，如出現(xiàn)胸膜下結(jié)節(jié)、團(tuán)片影，邊界清楚，周圍伴暈征時(shí)，需注意可能為肺隱球菌感染。

肺隱球菌病的診斷方法包括組織學(xué)檢查、真菌培養(yǎng)、血清隱球菌抗原檢查，通過(guò)前兩者可確診，但耗時(shí)較長(zhǎng)。對(duì)于免疫缺陷者，血清隱球菌抗原因敏感性和特異性均高，廣泛用于該病的診斷。本文中第1例患者病情發(fā)展較快，具有明顯臨床癥狀，查隱球菌抗原陽(yáng)性，但第2例無(wú)癥狀的隱球菌肺炎患者該項(xiàng)檢查陰性。既往文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為對(duì)于免疫功能正常的患者，抗原檢測(cè)并不是診斷肺部感染的一項(xiàng)敏感試驗(yàn)，陽(yáng)性結(jié)果更多見于具有肺外播散的患者，滴度＞1：512是不良預(yù)后因素，因此可用于初步評(píng)估全身播散情況。病例1患者經(jīng)治療病情明顯緩解后血隱球菌抗原仍持續(xù)陽(yáng)性，影像學(xué)基本正常時(shí)降至正常，兩者之間具有一定相關(guān)性，遺憾的是本文2例患者未行隱球菌抗原滴度測(cè)定。既往研究認(rèn)為血隱球菌抗原水平不能及時(shí)反映隱球菌病的病情轉(zhuǎn)歸，用于隨診過(guò)程中監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)受到一定限制[6，7]。

肺隱球菌病的治療取決于患者的免疫狀態(tài)和病情輕重，對(duì)于免疫功能正常，無(wú)癥狀且無(wú)肺外臟器受累者，若隱球菌抗原為陰性，則不需抗真菌治療，但需密切觀察病情變化。對(duì)于不伴彌漫性肺部浸潤(rùn)及播散性感染的輕至中度肺隱球菌病患者，治療方法為使用氟康唑口服200～400mg（6mg/kg）qd，持續(xù)6～12個(gè)月。替代藥物包括伊曲康唑、伏立康唑或者泊沙康唑遲釋片，但關(guān)于這幾種備選藥物的現(xiàn)有數(shù)據(jù)很少[1，8]。對(duì)于嚴(yán)重肺部感染或具有肺外播散的患者，無(wú)論免疫狀態(tài)如何，目前推薦使用兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶治療2周左右，序貫氟康唑治療8周，直到癥狀消失、肺部病灶吸收、腦脊液恢復(fù)正常。對(duì)內(nèi)科治療無(wú)效的肺局限性隱球菌感染，可能需要進(jìn)行外科手術(shù)切除[1，8]。