慢性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者左室肥厚的性別差異

周 穎 ，王 勇 ，袁建松

（1.中日友好醫院 心臟科，北京 100029；2.中國醫學科學院北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 冠心病診治中心，北京 100037）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一組以上氣道梗阻、呼吸暫停及夜間低氧血癥為特點的綜合征。OSAS是多種心血管疾病發生發展的危險因素，如高血壓、冠心病、左室肥厚、肺動脈高壓以及心力衰竭等[1，2]。左室肥厚是多種心血管疾病發生的主要的獨立危險因素，會導致左室舒張功能障礙、收縮功能保留的心功能不全、房顫、肺動脈高壓、右心衰竭以及終末期全心衰[3]。OSAS患者發生左室肥厚的幾率明顯升高，這一結論在校正過血壓的影響后仍然成立，即OSAS可以獨立于其引起的高血壓而引起左室肥厚[4]。而且左室肥厚的嚴重程度隨著OSAS的嚴重程度加重而加重[5]。研究發現，對OSAS患者采取持續正壓通氣（continu-ous positive airway pressure，CPAP）治療，可以明顯減輕左室肥厚的程度[6]。

研究發現，高血壓引起的左室肥厚存在性別差異，男性高血壓患者左室肥厚及左室舒張功能受損較女性明顯。在肥厚型心肌病患者，左室重構和心肌纖維化中，男女性患者有明顯的差異，肥厚型心肌病患者中左室重構和心肌纖維化促使心臟舒張功能不全，可能是不同性別患者臨床預后差異的重要原因[7]。針對OSAS患者的性別差異，既往研究發現其臨床特征以及心血管疾病患病率及預后不盡相同[8]，但針對OSAS患者的左室肥厚，尚無研究探討其在不同性別人群的不同表現。因此，本研究旨在探討OSAS患者的心室肥厚的性別差異及其預測因子。

1 材料與方法

1.1 入選人群

本研究回顧性入選了2015年12月～2018年3月中日友好醫院OSAS住院患者206例，其中男123例（59.7%），女 83例（40.3%）。入選患者平均年齡53.0歲。患者均經多導睡眠圖確診為OSAS。同時排除以下患者：中樞性睡眠呼吸暫停患者；已經接受持續氣道正壓通氣治療的患者；有風濕性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病、淀粉樣變、慢性腎臟病及既往高血壓病史的患者；3個月內服用過巴比妥類、苯二氮卓類等藥物的患者。

1.2 多導睡眠圖檢查

所有入選患者均接受標準多導睡眠圖檢查。呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI），定義為每小時發生呼吸暫停和低通氣的總次數。OSAS診斷標準：AHI≥5次/h，并且阻塞性睡眠呼吸暫停事件多于中樞性呼吸暫停。OSAS的嚴重性分級：無OSAS（AHI≤5），輕度OSAS（AHI：6～15），中 度 OSAS（AHI：16～30），重 度OSAS（AHI＞30）。睡眠監測中最低動脈血氧飽和度又稱為最低血氧飽和度（%）。

1.3 超聲心動圖檢查

入選患者均根據美國超聲心動圖協會的標準進行了2維經胸超聲心動圖檢查（Vivid 7；General Electric Medical Systems，Milwaukee，WI）[1]。左室舒張末期直徑（left ventricular diastolic dimension，LVDd），舒張期室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST），舒張期左室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）在標準胸骨旁左室長軸切面M型測量取得。

根據體表面積校正左室線性尺寸后得到左室質 量 ，LVM=1.04[（IVSd+LVPWd+LVDd）3-LVDd3]。左室質量除以身高的平方，獲得左室質量指 數（left ventricular mass index，LVMI）。男 性LVMI＞124g/m2、 女性 LVMI＞110g/m2被定義為左室肥厚。左室室壁相對厚度（relative wall thickness，RWT）=[IVST（mm）+PWT（mm）]/LVEDd（mm）。以RWT＞0.45為增大標準。左室幾何形狀被分為 4 組：正常結構（LVMI＜125g/m2，且 RWT＜0.45），離心性肥厚（LVMI≥125g/m2，且 RWT＜0.45），向心性重塑（LVMI＜125g/m2，且 RWT≥0.45），向心性肥厚（LVMI≥125g/m2，且 RWT≥0.45）[9]。

1.4 心肌標志物及生化指標檢測

取靜脈血，高速離心（3000r/min）分離血漿，采用高敏分析法測定高敏肌鈣蛋白T（high sensitive cardiac troponin T，hs-cTNT）水平（儀器：羅氏Elecsys Troponin T）。血漿膽固醇、甘油三酯及血糖均于空腹狀態下采用酶聯免疫方法檢測。血脂異常定義為總膽固醇≥220mg/dl，或者甘油三酯≥150mg/dl。或者正在使用降脂藥物。糖尿病定義為空腹血糖≥126mg/dl，或者糖化血紅蛋白≥6.5%，或正在使用降糖藥物。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件處理數據。符合正態分布的計量資料x±s描述，非正態分布計量資料以中位數（M）、四分位數（P25～P75）表示；正態分布且方差齊的計量資料兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，對于符合正態分布但方差不齊的采用t'檢驗，非正態分布計量資料的比較采用Mann-Whithy秩和檢驗。計數資料以率、構成比表示，采用χ2或Fisher檢驗；采用Kendall's tau-b等級相關檢驗方法進行趨勢檢驗；應用單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析，得出左室肥厚的獨立預測因素。

2 結果

2.1 入選患者基本特征

入選患者中，AHI中位數是 24.6（7.8，54.4），平均BMI是30.5kg/m2。將患者按OSAS嚴重程度分組的各項基本信息、臨床特征及生化指標和心肌損傷標記物見表1。

表1 不同嚴重程度的OSAS患者的臨床特點（n=206）

OSAS程度越嚴重的組別中，患者年齡越大（P＜0.01）、BMI越高（P=0.01）。另外，中度和重度OSAS患者的冠心病、高血壓和糖尿病患病率明顯高于輕度OSAS患者（P＜0.01），這一趨勢在分別分析收縮壓、舒張壓水平以及空腹血糖水平時也同時存在（P＜0.01，P=0.02），另外，隨著 OSAS 嚴重程度的增加，患者心率也有相應的加快（P=0.03）。不同嚴重程度的OSAS患者的吸煙率、血脂異常發生率及HDL-C水平沒有統計學差異，但LDL-C的水平隨著OSAS的程度加重而呈升高趨勢（P=0.03）。另外，中度及重度OSAS患者的血紅蛋白濃度明顯高于輕度患者（P=0.02），最低血氧飽和度明顯低于輕度患者（P=0.01）。對心肌損傷標志物hsTNT的分析發現，hsTNT的水平隨著OSAS的程度加重而呈升高趨勢（P＜0.01）。

2.2 不同性別OSAS患者的臨床特點

表2示，男性與女性的年齡、BMI、心率、血脂異常患病率、空腹血糖、LDL-C水平、HDL-C水平及最低血氧飽和度無顯著差異。

OSAS程度越嚴重的組別中，男性占比例越多（P＜0.01）、男性 BMI也越高（P=0.04），但女性BMI升高趨勢不明顯（P=0.106）。不論OSAS的嚴重程度，男性的收縮壓及舒張壓水平、血紅蛋白水平、AHI次數、糖尿病及冠心病患病率均明顯高于女性。男性的中度及重度OSAS患者的比例明顯高于女性（P=0.02，P=0.001）。輕度及重度 OSAS 患者中，男性吸煙比例較女性顯著增高（P=0.032，P=0.027）。輕度OSAS患者中，hsTNT水平無性別差異，但在中度及重度OSAS患者中，女性的hsTNT水平均明顯高于男性（均P＜0.01）。

分性別進行趨勢分析時發現，糖尿病患病率的隨著OSAS嚴重程度增加的趨勢僅存在于女性（P=0.02），在男性中并不存在（P=0.08）。HsTNT 的水平隨著OSAS程度加重呈升高趨勢（P＜0.01），表明心肌受損的嚴重程度與OSAS嚴重程度相關。但分性別分析后發現，這一變化趨勢只存在于女性中，男性患者的hsTNT水平并沒有隨著OSAS的嚴重程度變化而變化。

表2 不同性別的OSAS患者的臨床特點

2.3 不同性別OSAS患者的左室肥厚及左室舒張功能

對心臟的結構及功能的超聲檢測發現，整體看，OSAS的嚴重程度的變化對左室收縮功能無影響，LVEF值的變化趨勢在3組中無明顯統計學差異。代表左室肥厚的LVMI、RWT和代表左室舒張功能的二尖瓣E/e’，均隨著OSAS嚴重程度的加重而加重（均 P＜0.01），見表1。

進行性別分析后我們發現，不同性別的OSAS患者的左室收縮功能無統計學差異，但是男性的左室舒張功能顯著低于女性（P=0.043）。對左室肥厚程度的分析發現，男性的LVMI、RWT均顯著高于女性（均 P＜0.05），見表2。

2.4 不同性別OSAS患者左室肥厚的獨立預測因素

采用逐步回歸法進行自變量篩選，將年齡、BMI、收縮壓水平、舒張壓水平、吸煙率、糖尿病發病率、冠心病患病率、AHI、hsTNT水平、血紅蛋白水平、最低血氧飽和度水平、以及處于絕經期納入多因素回歸分析，結果顯示，男性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞124g/m2）的獨立預測因子包括年齡、BMI、收縮壓水平和AHI（表3）。女性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞110g/m2）的獨立預測因子包括hsTNT水平、收縮壓水平、處于絕經期以及最低血氧飽和度水平（表4）。

表3 男性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞124g/m2）的獨立預測因子（n=123）

表4 女性OSAS患者左室肥厚（LVMI＞110g/m2）的獨立預測因子（n=83）

3 討論

本研究中OSAS對女性的影響較男性不同的發現，可能反映了不同性別在OSAS病理生理過程的差異，包括OSAS導致心肌損傷、肥厚等。本研究發現，在OSAS患者中，男性的左室肥厚程度顯著高于女性，左室舒張功能顯著低于女性。

男性患者的收縮壓及舒張壓水平、血紅蛋白水平、AHI、糖尿病及冠心病患病率明顯高于女性。有關OSAS與高血壓發病率的橫斷面研究顯示，男性OSAS患者高血壓發病率及血壓水平更高[10]，與本研究結果一致。既往關于心血管疾病在不同性別人群中的研究也發現，不同性別面對血流動力學壓力的心臟適應能力有所不同[11]。

同時我們發現，OSAS患者中，女性的hsTNT水平均明顯高于男性，而且hsTNT水平能獨立預測女性OSAS患者的左室肥厚。其可能的原因有如下幾點：

3.1 心肌能量代謝的性別差異

OSAS會引起間斷缺氧和交感神經興奮，導致心肌缺血損傷，從而引起hsTNT升高。正常機體環境中，氧氣供應充足，雌激素可能在代謝方面發揮心臟保護作用[12]。但在疾病狀態下如心肌缺血、心肌肥厚等心肌供氧不足時，心肌代謝底物從脂肪酸到葡萄糖的轉變可能對女性是有害的[13]，可能增加心肌損傷，引起hsTNT升高。另外，既往研究發現OSAS女性患者更容易發生快動眼時期，此時交感興奮性最高，夜間缺血也最明顯[14]。同時OSAS的女性患者與男性相比，存在更多的內皮功能障礙[14]。

3.2 雌激素的保護作用

心血管疾病的發病率及病程的進展中存在明顯的性別差異，女性患者心臟功能及預后要較男性好。動物模型的研究也有相似的發現，雌激素可能起保護性作用，降低鈣離子的瞬時流，舒張血管，減輕心室重構[13]。當女性絕經期后，這種性別差異則消失[15]。男性易在更年輕的時期發生OSAS，而女性則更多在更年期后發生OSAS[15]。本研究發現在重度OSAS女性患者中，更年期女性占絕大部分（83.3%）。既往研究顯示，當雌性小鼠卵巢切除后，左室肥厚程度會增加[16]。更年期的OSAS女性由于體內雌激素水平的不同，睡眠模式及缺氧狀態不同導致左室肥厚的發展不一樣，同時引起左室肥厚及左室纖維化進展的不同[17]。

3.3 口咽部局部結構的性別差異

OSAS是由于上氣道完全或部分阻塞造成睡眠時反復發生呼吸暫停和低通氣。男性和女性的口咽部局部解剖結構的不同會導致OSAS的嚴重程度不同。男性比女性咽腔體積要大，但在仰臥位時后咽腔口徑明顯縮小，這是因為仰臥位睡眠時男性下頜骨的后移程度較大，導致塌陷性增加，而女性下頜骨后縮不明顯。因此男性OSAS患者病情比女性要重。