血清同型半胱氨酸與癲癇患者認知功能損害的關系研究

張爽

【摘要】 目的：探究血清同型半胱氨酸與癲癇患者認知功能損害的關系。方法：選取2016年1月-2018年1月在本院進行治療的癲癇患者135例作為研究對象，采用阿爾茨海默病聯合會制定的認知功能損傷標準并根據其是否存在損傷將其分為損傷組（n=61）和非損傷組（n=74）。觀察比較兩組的生物指標水平，包括血清同型半胱氨酸（Hcy）、葉酸、維生素B12，MMSE評分情況及患者的Hcy水平與MMSE評分之間的相關性。結果：損傷組Hcy水平為（21.12±5.58）?mol/L明顯高于非損傷組的（12.49±5.17）?mol/L，而葉酸及維生素B12水平分別為（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明顯低于非損傷組的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L，差異均有統計學意義（P<0.05）。損傷組各項MMSE評分及總分情況均明顯低于非損傷組，差異均有統計學意義（P<0.05）。當Hcy水平為15.0～20.0 ?mol/L或>20.0 ?mol/L時，其Hcy水平與MMSE評分均呈負相關（r=-0.360 0、-0.460 0，P=0.001 5、0.002 7）。結論：Hcy水平與患者神經損傷程度在一定條件下呈負相關關系，針對癲癇患者，臨床能夠通過對其Hcy水平進行檢測，在一定程度上協助判斷患者認知功能損害程度，以便及時采取相應干預措施，提高患者生活質量。

【關鍵詞】 血清同型半胱氨酸; 癲癇; 認知功能

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between serum homocysteine and cognitive impairment in patients with epilepsy.Method：A total of 135 patients with epilepsy treated in our hospital from January 2016 to January 2018 were selected as the study objects.The cognitive impairment criteria formulated by the Alzheimers Disease Federation were used and according to whether there were impairments，they were divided into injury group （n=61） and non-injury group （n=74）.The levels of serum homocysteine （Hcy），folic acid，vitamin B12，MMSE score and the correlation between Hcy level and MMSE score between the two groups were observed and compared.Result：The level of Hcy in the injury group was （21.12±5.58） ?mol/L，which was significantly higher than （12.49±5.17）?mol/L in the non-injury group;the levels of folic acid and vitamin B12 were （12.33±2.68） ?g/L and （386.61±123.40） ng/L，which were significantly lower than （17.52±3.52） ?g/L?and （665.25±234.25） ng/L respectively in the non-injury group，the differences were statistically significant （P<0.05）.The MMSE scores and total scores of the injury group were significantly lower than those of the non-injury group，the differences were statistically significant （P<0.05）.When Hcy was 15.0-20.0 ?mol/L or?>20.0 ?mol/L，Hcy levels were negatively correlated with MMSE scores （r=-0.360 0，-0.460 0，P=0.001 5，0.002 7）.Conclusion：The level of Hcy is negatively correlated with the degree of nerve damage of patients under certain conditions.Therefore，for patients with epilepsy，the level of Hcy can be detected clinically to help judge the degree of cognitive impairment，so as to take timely intervention measures to improve the quality of life of patients.

【Key words】 Serum homocysteine; Epilepsy; Cognitive function

First-authors address：Beijing Daxing District Peoples Hospital，Beijing 102600，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.01.041

癲癇是由于腦內神經元突發異常放電，導致大腦功能出現暫時性功能障礙的疾病，目前我國癲癇發病率約為7%，同時有研究表明，30%～40%的癲癇患者伴有一定程度的認知功能損傷，嚴重影響患者日常生活[1]。已有研究表明，癲癇患者發生認知功能損傷與患者高同型半胱氨酸血癥（HHcy）具有密切關聯，后者能夠使癲癇的發作頻率及程度顯著提高，進而影響患者認知功能[2]。近些年的研究有學者指出，癲癇患者體內同型半胱氨酸（Hcy）水平對其認知功能的損傷也具有一定的影響[3]。研究Hcy與該類患者認知功能損傷之間的關系，為臨床對癲癇且伴有認知功能障礙的患者進行早期診斷，并采取有效措施進行干預提高理論依據。本次研究選取2016年1月-2018年1月在本院進行治療的癲癇患者135例作為研究對象，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年1月在本院進行治療的癲癇患者135例作為研究對象，其中男78例，女57例;年齡12～68歲，平均（31.52±3.28）歲;病程3～12年，平均（6.28±1.57）年;受教育程度：小學及以下66例，初中及高中31例，大學及以上38例，受教育時間平均（8.26±1.69）年。納入標準：（1）均符合癲癇相應診斷標準;（2）均知曉本次研究、自愿參與并簽署知情同意書;（3）均能夠接受認知功能評估，并有效配合生物指標檢測。排除標準：（1）在發生癲癇癥狀前即伴有其他疾病所導致的嚴重意識障礙;（2）伴有腦血管疾病，或因外傷等原因導致認知功能損傷;（3）在研究前已服用維生素B6、維生素B12及葉酸等可能對本次研究產生影響的藥物;（4）在進行本次研究前伴有嚴重焦慮或抑郁癥狀。采用阿爾茨海默病聯合會制定的認知功能損傷標準并根據其是否存在損傷將其分為損傷組（n=61）和非損傷組（n=74）。本研究已經醫院倫理學委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 生物學指標檢測 在患者入院時對其進行綜合評估，并指導患者當天禁止食用高蛋白食物，于第2天清晨，抽取患者空腹靜脈血4 mL，進行Hcy、維生素B12及葉酸檢測，檢測儀器為全自動免疫分析儀（由美國雅培公司生產），對Hcy檢測采用金斯爾同型半胱氨酸檢測試劑盒（由北京九強生物技術股份有限公司生產）。

1.2.2 認知能力評價 采用簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分對患者的認知能力進行評價，項目包括注意力（3分）、定向力（包括時間及地點各5分）、計算力（3分）、記憶力（6分）及語言能力（8分）5個方面，共30題，答對1題記1分，打錯或未答不計分，滿分為30分，認知正常為27～30分;認知障礙為0～26分，其中輕度障礙21～26分，中度障礙10～20分，重度障礙0～9分，得分越高表明患者認知能力越高。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組的生物指標水平，包括Hcy、葉酸、維生素B12，MMSE評分情況及患者的Hcy水平與MMSE評分之間的相關性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;采用Pearson相關性分析患者的Hcy水平與MMSE評分之間的關系，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、病程、受教育程度及時間等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組生物指標水平比較 損傷組Hcy水平為（21.12±5.58）?mol/L明顯高于非損傷組的（12.49±5.17）?mol/L，而葉酸及維生素B12水平分別為（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明顯低于非損傷組的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L（P<0.05），見表2。

2.3 兩組MMSE評分情況比較 損傷組各項MMSE評分及總分情況均明顯低于非損傷組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 患者Hcy水平與MMSE評分的相關性分析 當Hcy<15.0 ?mol/L時，患者有65例，其Hcy水平與MMSE評分無相關性（r=-0.180 0，P=0.974 0）。當Hcy為15.0～20.0 ?mol/L時，患者有40例;當Hcy為>20.0 ?mol/L時，有30例，其Hcy水平與MMSE評分均呈負相關（r=-0.360 0、-0.460 0，P=0.001 5、0.002 7）。

3 討論

癲癇作為常見神經系統疾病，其發病率僅次于腦卒中，具有反復發作等特征，對患者日常生活產生嚴重影響[4]。30%～40%的癲癇患者伴有不同程度的認知功能損傷，且認知損傷在癲癇發病早期即可出現，主要表現為對接收的信息處理較慢，反應較慢[5]，部分患者因認知損傷造成的痛苦甚至超過疾病本身，因此對癲癇患者進行治療時，對其認知障礙等進行有效干預，避免其發生或降低其損傷程度對改善患者相應癥狀、提高生活質量具有重要意義。由于患者認知損傷具有不可逆性[6]，應在發病早期對其進行有效干預，使患者維持良好的認知功能水平，避免認知功能損傷進一步加重。Hcy作為含硫氨基酸的一種，能夠對腦內皮質神經傳導產生一定的刺激效果，進而提高內皮細胞的通透性[7-8]，加重癲癇發作的頻率及程度。Hcy在機體內發生氧化，產生的過氧化氫及自由基對患者血管內皮造成進一步刺激[9]，更加強了患者腦器質性級功能性損傷的發展。同時，Hcy能夠激活患者體內N-甲基D-天門冬氨酸受體，并進而產生神經細胞毒性物質，導致神經細胞受損或死亡[10-12]。已有研究表明，在癲癇患者體內Hcy水平顯著高于健康人群[13-14]。抗癲癇藥物可通過改變胃腸道的pH值來影響葉酸的吸收及其在胃腸道的運轉，誘導葉酸相關代謝肝酶，比如細胞色素P450以及葡萄糖醛酸轉移酶來影響葉酸代謝[15]。還可通過減弱N5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）活性影響B族維生素代謝[16-17]。此外，AEDs也可能通過其他一些間接的復雜機制導致血清Hcy升高，如反應性過氧化作用，細胞氧化應激機制，增加炎性介質的釋放等[11]。

本次研究結果顯示，損傷組各項MMSE評分及總分情況均明顯低于非損傷組，差異均有統計學意義（P<0.05）;且損傷組Hcy水平為（21.12±5.58）?mol/L明顯高于非損傷組的（12.49±5.17）?mol/L，而葉酸及維生素B12水平分別為（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明顯低于非損傷組的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L，差異均有統計學意義（P<0.05），證實了Hcy水平與患者認知損傷存在一定關聯。對Hcy水平與患者認知損傷相關性進行研究，起初顯示損傷組與非損傷組MMSE評分與其Hcy水平并未表現出相關關系，進一步研究發現，當Hcy水平<15.0 ?mol/L時，兩指標雖無相關關系，但當患者Hcy水平≥15.0 ?mol/L時，患者的Hcy水平與MMSE評分呈負相關（P<0.05）。表明當患者Hcy升高到一定程度后，即達到臨床檢驗的異常水平后，Hcy才與認知功能損傷有負性相關意義。即才能夠通過檢測患者Hcy水平達到對患者認知損傷程度的判斷效果[12]。

有學者通過對患有阿爾茨海默病患者進行分析，按照其認知損傷程度將患者分為輕度、中度及重度，其患者Hcy水平分別為（14.67±5.15）?mol/L、（18.87±6.24）?mol/L及（23.68±7.09）?mol/L[17]，從另一方面證實了其Hcy水平與認知功能呈反比，也提示臨床能夠通過對患者Hcy水平進行檢測，評估其認知損傷程度。張寧等[18]對189例癲癇患者進行研究，根據患者Hcy水平將患者分為正常組及高Hcy組，對兩組患者認知功能進行比較，結果發現，正常組患者MMSE、抽象與命名能力及視空間能力檢測結果等認知功能水平均顯著優于高Hcy組，與本次研究結果基本相同。

癲癇患者不可避免地普遍需要長期治療，服用抗癲癇藥物可引起一系列代謝性機能障礙，導致血漿Hcy水平升高。流行病學研究表明，10%～40%的癲癇患者合并有高Hcy血癥，高Hcy血癥又會加重癲癇控制不良[19]。而癲癇發作控制不良進一步加重患者認知功能損害，形成惡性循環影響治療效果和患者長期預后。因此，該試驗結果提醒，臨床對癲癇患者應關注其血清Hcy、葉酸、維生素B12水平，及時服用葉酸、維生素B12等藥物降低血清Hcy水平，糾正高Hcy對腦功能的影響，對提高患者生活質量具有重要意義。有研究發現奧卡西平、左乙拉西坦對于血清Hcy、葉酸、維生素B12水平影響較小，對于已經存在高Hcy血癥的患者，相對于經典的抗癲癇藥物丙戊酸鈉及卡馬西平，選用奧卡西平或左乙拉西坦更為合適[20]。

綜上所述，Hcy水平與癲癇患者認知損傷程度在一定條件下呈負相關關系，因此針對癲癇患者，臨床上能夠通過對其Hcy水平進行檢測，在一定程度上預判患者認知功能，以便及時采取相應干預措施，提高患者生活質量，改善遠期預后。

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（收稿日期：2018-06-15） （本文編輯：李瑩瑩）