甾體衍生物02F04通過非核受體上調(diào)PAM212細(xì)胞胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的研究①

翁 琰 平澤典保 李子敏 廖禹程 王 霞 楊志福 王婧雯 奚苗苗 張玲琴 文愛東

(中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,西安710032)

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一種新型的、與白介素7(Interleukin-7，IL-7)類似的Ⅰ型細(xì)胞因子[1]，主要由上皮細(xì)胞分泌，特別是經(jīng)抗原激活的支氣管上皮細(xì)胞、皮膚角化細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、肥大細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞[2]。TSLP可以支持B淋巴細(xì)胞的生長、分化以及T 細(xì)胞增殖，并能在缺乏IL-7的條件下促進(jìn)淋巴細(xì)胞的發(fā)育[3]，尤其對樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)的活化、分化、成熟和遷移具有重要的調(diào)控作用[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，TSLP是過敏性炎癥的一個(gè)重要啟動(dòng)因子。過敏原刺激上皮細(xì)胞后，細(xì)胞中TSLP表達(dá)上調(diào)，從而產(chǎn)生Th2生成傾向的微環(huán)境，分泌Th2型細(xì)胞因子，生成炎癥反應(yīng)性Th2細(xì)胞，進(jìn)而觸發(fā)過敏性炎癥反應(yīng)[5]。因此，TSLP對呼吸道感染和非特異性炎癥過程有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，出現(xiàn)在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中，如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、濕疹等[6，7]；而誘導(dǎo)TSLP產(chǎn)生的化合物如二甲苯和壬酸等也因能增加對抗原的敏感性而加速了過敏炎癥反應(yīng)，從而被鑒定為炎癥加速器[8,9]。因此，TSLP作為治療過敏性疾病的一種主要靶分子，明確誘導(dǎo)TSLP產(chǎn)生的化合物及其作用靶點(diǎn)可以潛在地預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生。

TSLP表達(dá)的一個(gè)主要特點(diǎn)是受激素調(diào)節(jié)。研究已表明幾個(gè)核受體如視黃酸受體(Retinoic acid receptor，RAR)，維甲酸X受體(Retinoid X receptor，RXR)，過氧化物酶體增生物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)和糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoids receptor，GR)參與并調(diào)節(jié)了TSLP的產(chǎn)生[10-14]。目前，甾體化合物如糖皮質(zhì)激素可以減輕炎癥已廣為人知，而其中涉及通過作用于GR而下調(diào)TSLP表達(dá)的作用機(jī)制也已被闡明。……