含雷公藤甲素中藥的風險控制

張 雪, 彭富全, 何風雷, 劉 敏

(1.中國藥科大學,江蘇 南京211198；2.廣州白云山陳李濟藥廠有限公司,廣東 廣州510288)

雷公藤甲素是一種環氧二萜內酯化合物,又稱雷公藤內酯醇,存在于衛矛科雷公藤屬植物中,該屬植物有雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.、昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum(Levl.)Hutch.、東北雷公藤Tripterygium regelii Sprague et Takeda 三個物種［1］,其中雷公藤又名黃藤木、斷腸草、紅藥等,主產福建、浙江、安徽等地［2］,具有抗炎、抗腫瘤、免疫調節、抗生育等作用,用于治療紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合癥等；昆明山海棠又名火把花,主產云南、四川、貴州、廣西、湖南、浙江等地,始載于《本草綱目》［3］,具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等作用,大多用于治療類風濕性關節炎、銀屑病、慢性蕁麻疹等［4］；東北雷公藤主產于吉林、遼寧等地,用于治療類風濕性關節炎、膨脹水腫、跌打損傷等。

該成分為雷公藤屬植物藥效學的主要基礎物質,也是其主要毒性成分,有效劑量與中毒劑量極為相近［5-7］,導致難以掌握合適的劑量范圍。2015 版《中國藥典》 僅收載了“昆明山海棠片”,而其他含雷公藤甲素中藥制劑未見收載,同時也未收載昆明山海棠和雷公藤； 《廣東省中藥材標準》 中僅有雷公藤名稱、來源、用法用量、毒理,標準不完善,未明確雷公藤甲素含有量范圍,限制了其臨床應用,對相關藥材及中成藥質量控制造成一定困難。本文檢索國內外近10 年來文獻并進行歸納總結,以期了解雷公藤甲素含有量范圍,分析影響因素,旨在為相關藥材及其制劑質量標準、生產、臨床安全用藥提供參考。

1 臨床應用

雷公藤甲素是雷公藤藥效物質基礎,也是主要有效成分之一,具有顯著的免疫抑制、抗炎鎮痛等作用,臨床上主要用于治療類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、皮膚病、腎炎、器官排斥反應等50 多種疾病［8］,具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等作用,又稱為“中藥皮質激素”［9］。

焦娟等［10］對174 例類風濕關節炎患者涂抹雷公藤復方膏,每次20 g,每天1 次,發現它對患者疼痛有顯著的緩解作用；李政宵等［11］對248 例肥厚性斑塊狀銀屑病患者外涂雷公藤內酯醇軟膏,發現它具有起效快、發揮作用迅速的特點；姜兆榮［12］發現,昆仙膠囊在控制類風濕關節炎病情活動方面起效時間短,能較快地緩解臨床癥狀。1972 年Kupchan 等報道雷公藤甲素有明顯抗腫瘤活性后,相關研究越來越多,該成分可多方向、多靶點、交叉發揮抗腫瘤作用,抗腫瘤譜廣［13-14］。另外,相關中藥制劑還可用于結締組織、腎病、皮膚病、潰瘍性結腸炎、甲狀腺疾病、哮喘、眼科疾病、婦科疾病、腫瘤等治療［15］。

2 毒性機制

雷公藤甲素具有肝臟毒性、胃腸道毒性、生殖系統毒性、心臟毒性、血液毒性等,為毒性成分［16］,趙慶國［17］發現,18 批雷公藤中肝細胞毒價為17.78 ～4 131.4 U/g,而5 份昆明山海棠中為209.42 ～7 422.2 U/g,差異顯著。雷公藤甲素所致肝損傷的發生與免疫應答、代謝、細胞凋亡、肝細胞骨架變化高度相關［18］,能降低人肝細胞活力,并伴隨著線粒體膜電位丟失,通過線粒體途徑誘導細胞凋亡來產生細胞毒性,進而造成肝損害［19］；雷公藤甲素低劑量組(1.5 mg/kg) 有明顯肝組織水腫現象,而高劑量組(6.0 mg/kg) 大鼠肝組織出現大面積細胞壞死［20］。臨床使用雷公藤制劑時,在中毒患者體內常可觀察到肝功能異常、肝臟腫大等。

雷公藤甲素對消化系統的不良反應表現為食欲不振、嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉等；腹腔注射、口服給予小鼠雷公藤甲素(LD500.8 mg/kg) 后,均出現胃底部明顯充血、腸道無規則散在潰瘍［21］。另外,該成分容易被胃腸道吸收,但不完全,導致它對產生胃腸道刺激而引起胃腸道毒性［22］。

雷公藤甲素生殖毒性為男性精子減少或無精癥,女性月經量減少或閉經［23］,可影響雄性生殖系統生精過程和精的成熟,導致精子質量和活力下降,引起不育［24］。給予雌性SD 大鼠雷公藤甲素90 d 后發現,中、高劑量(200、400 μg/kg) 雷公藤甲素組大鼠卵巢和子宮質量明顯減輕［25］；張偉英［26］報道,雷公藤甲素可降低雌性生殖系統卵巢功能,導致卵巢萎縮,使卵母細胞受精率下降。

臨床使用雷公藤相關制劑會引發胸悶、心悸、心動過緩、房室傳導阻滯、心律失常等癥狀,嚴重時出現心源性休克而危及生命。給予大鼠雷公藤甲素(40 μg/kg) 7 周后,心肌對雷公藤甲素具有較高的敏感性［27］；實驗室檢查中,雷公藤甲素對血液系統的毒性表現為白細胞、紅細胞減少,血小板下降,還導致繼發性粒細胞缺乏癥；每天給予小鼠雷公藤片105 mg/kg(含雷公藤甲素40 μg/kg) 12周后,外周血液中白細胞、淋巴細胞、中間細胞、紅細胞、血紅蛋白明顯減少［28］,但其致毒含有量范圍尚未明確。

3 中藥材、中成藥中雷公藤甲素含有量及其影響因素

3.1 含有量 表1 顯示,雷公藤、昆明山海棠、東北雷公藤中均含有雷公藤甲素,以雷公藤最高,昆明山海棠次之,東北雷公藤最低。其中,雷公藤中雷公藤甲素含有量以三年生全根、12 月采收最高,6 月采收次之,4 月采收最低,根皮部中明顯高于木質部中(相差10 倍),產于浙江、廣西者較高；產于安徽、貴州昆明山海棠中較高,根皮中明顯高于根去皮木質部、莖枝、葉中。

含雷公藤甲素中成藥見表2,可知該成分含有量有所差異,以抗哮喘滴丸、雷公藤滴丸中較高,蛇參軟膏、關巴布劑中較低。目前,以雷公藤為原料的中成藥有雷公藤多苷片等；以昆明山海棠為原料的主要有昆仙膠囊、海棠合劑等,其中昆仙膠囊主要成分為雷公藤甲素,用于抗炎、抗免疫性疾病等,臨床實驗結果顯示服用該制劑12 周后患者體征和癥狀有所改善［35］；但以東北雷公藤為原料的中藥制劑暫無報道。另外,不同來源的雷公藤多苷片中均檢出雷公藤甲素,其含有量相差5 倍之多。

表1 中藥材中雷公藤甲素含有量

表2 中成藥中雷公藤甲素含有量

3.2 影響因素

3.2.1 藥材部位、采收時間 王賢英等［34］對雷公藤、昆明山海棠不同部位中雷公藤甲素含有量進行測定,發現根皮部＞全根＞根去皮木質部＞地上莖枝＞全葉；3 年生雷公藤全根中雷公藤甲素含有量最高,1 年生最低［2］,并且12 月最高,4 月最低,符合根莖類藥材采收的規律；根的副作用比根去皮木質部更大［53］,這是因為前者雷公藤甲素含有量更高,故相關制劑中大多采用后者；由于雷公藤地上部莖條多、產量是地下部一倍以上,并且也含有雷公藤甲素,故從資源利用角度出發,可考慮將莖葉作為生產原料。因此,在應用雷公藤屬植物時建議選擇合理采收時間,建立藥材質量標準并進行有效控制,避免藥材中雷公藤甲素含有量過高而風險增大,或含有量過低而無療效。

3.2.2 藥材來源、中成藥種類 雷公藤中雷公藤甲素含有量最高,昆明山海棠中次之,東北雷公藤中極少量或幾乎不含有。任江劍等［29］檢測了不同產地藥材中雷公藤甲素含有量,發現以浙江者最高,達160.35 μg/g；產于西南地區的雷公藤、昆明山海棠中雷公藤甲素含有量相對較低,產于湖南、安徽者相對較高［16］。

此外,含雷公藤甲素中藥制劑中雷公藤甲素含有量也有所差異,可能是由植物來源、工藝流程、劑型不同等引起的。王愛武［54］發現,不同生產廠家雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片中雷公藤甲素日用量存在明顯差異,以雷公藤片最高,其次為雷公藤多苷片,昆明山海棠片最低；同一廠家不同批號、不同廠家雷公藤多苷片之間雷公藤甲素含有量均有一定差異,但不同廠家昆明山海棠片相差不大。

3.2.3 藥材炮制、藥物配伍 朱錫龍等［55］報道,雷公藤不同炮制品中雷公藤甲素含有量有所差異,依次為清炒品＞酒炙品＞醋炙品＞蒸制品＞萊菔子汁煮品＞水煮品＞甘草汁煮品,其中甘草汁煮品中僅為(0.584 2±0.087 3) μg/g,為生品中的1/5,具有減毒效果；鳳尾草能顯著降低雷公藤甲素毒性,對其所致肝損傷有保護作用［7］；孟楣等［56］結合“組分剔除法” 發現,雷公藤與黃芪配伍后可降低雷公藤甲素毒性,與薏苡仁、蜈蚣配伍后對其溶出無明顯影響；三七配伍雷公藤能降低雷公藤毒性,但青風藤配伍后反而增強［57］；萊菔子、佛手等配伍昆明山海棠后,能減輕后者胃腸道反應和急性毒性［58］；李守棟等［59-60］報道,艾灸能減輕雷公藤甲素對臟器的不良反應；雷公藤甲素聯合射線可明顯減少腫瘤質量及體積,未對裸鼠造成明顯毒性［13］；雷公藤甲素與茶多酚合用,可減輕小鼠肝損傷；維生素C 可部分拮抗雷公藤甲素所致大鼠急性腎損傷［61］。

將雷公藤甲素轉化為雷公藤氯內酯醇時,可在減少其毒性的同時療效不變［62］,還可改變其劑型,如固體脂質納米粒、聚乳酸納米粒、 凝膠微乳液、 固體脂質納米粒等［63-66］。曹春莉等［67］研究昆明山海棠蜜中雷公藤甲素降解情況,發現在花期采集的蜂蜜中其含有量為(0.95±0.09)μg/g,存放3、6 個月后分別為(0.46±0.02)、 (0.07±0.006) μg/g,即隨著存放時間延長降解明顯。另外,蜂蜜中含有大量氧化還原酶,所含酚類、萜類物質均隨著存放時間延長而降解,對雷公藤甲素含有量也有一定影響。

4 討論

4.1 有必要加強中成藥中雷公藤甲素含有量范圍的控制 根據CFDA《含有毒藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》 相關規定,應保證有毒藥材及制劑安全有效、質量可控,需要規定毒性成分含有量范圍。丁虹等［5］報道,雄性小鼠給予雷公藤甲素(LD500.725 mg/kg) 后,95%可信區間為0.591～0.889 mg/kg；亞急性毒性試驗中,犬靜脈滴注雷公藤甲素,1 次/d,連續7 d,發現20 μg/kg劑量下未見明顯毒性反應,40、80 μg/kg 劑量下出現心臟、造血系統、胃腸道可逆性毒性反應,160 μg/kg 為致死劑量［68］；文鶴齡［69］研究表明,雷公藤甲素(100～400 μg/kg)對大鼠肝臟、腎臟、心臟等重要器官無明顯毒副作用,但高劑量(400 μg/kg) 下存在一定免疫抑制效應。含雷公藤甲素的中藥制劑昆仙膠囊質量標準中規定,其有效劑量為58.33 ～108.33 μg/g,明確了雷公藤甲素含有量范圍［70］；王君明等［71］考察了雷公藤配伍金錢草后體外抗人非小細胞肺癌細胞增效作用的組成配比及量效關系,發現配伍金錢草比例為2 ∶1 時醇提取物在50～400 μg/mL 劑量下對細胞增殖抑制具有良好的量效關系。含有雷公藤甲素的中藥材及中成藥在臨床上可用于治療自身免疫性、炎癥性疾病,特別是對類風濕性關節炎有較好的治療效果,但該成分有肝臟、消化系統、神經系統、生殖系統等毒性,故建議明確其含有量范圍,嚴格控制相關中藥材、飲片、中成藥劑量和用藥時間,以降低其潛在風險,達到相應療效。

雷公藤根皮部、木質部中雷公藤甲素含有量相差較大,故建議明確雷公藤屬植物的用藥部位,改進相關工藝,合理利用植物資源,而且配伍用藥、炮制、改變劑型、結構修飾等方法均可降低其毒性。不同廠家、規格、劑型含雷公藤甲素制劑的有效、毒性成分含有量也不相同,其毒性主要與服藥劑量、用藥時間有關,故臨床應用時應嚴格控制用量及療程［72］。

4.2 急需對含雷公藤甲素中藥材、中成藥進行風險評估 雷公藤莖枝中雷公藤甲素含有量低于根部中,部分醫院以前者入藥,療效確切,但少數患者有胃腸道不適,極個別婦女有月經紊亂,停藥后即可恢復,其毒性相對較小,使用安全［32］,故可以其入藥來提高藥材資源利用率,更好保護藥源。雷公藤甲素含有量在各制劑之間差異顯著,最高、最低之間相差100 倍以上,勢必會影響到相關制劑的臨床療效和用藥安全［38］,而且不同生產廠家生產的雷公藤制劑中其含有量也有所差異,臨床療效和劑量也未明確規定。因此,建議明確雷公藤甲素含有量的安全有效范圍,在保持其生物活性的同時又能達到增效減毒的效果。

5 結語

含雷公藤甲素的中藥材、中成藥具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗生育等作用,對治療類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、銀屑病、慢性蕁麻疹等疾病有較好的臨床療效。但由于雷公藤甲素具有毒副作用,故需控制其含有量、用藥劑量、時間,從而降低風險,達到安全有效的用藥目的。