援土固胎湯聯(lián)合黃體酮注射液對早期妊娠先兆流產(chǎn)患者的臨床療效

陳 晨, 李嘉鋅

(平頂山學(xué)院醫(yī)學(xué)院,河南 平頂山467000)

早期妊娠先兆流產(chǎn)屬中醫(yī)“胎漏” “胎動不安” “妊娠腹痛” 等范疇,是指婦女妊娠12 周之前出現(xiàn)以陰道少量出血、伴有小腹疼痛或腰酸脹痛等為主要臨床表現(xiàn)的疾?。?］,病因包括胚胎因素、父親因素、母體因素、環(huán)境因素［2］,以母體因素為主,包括女性內(nèi)分泌功能異常、生殖器官異常、不良習(xí)慣、強(qiáng)烈應(yīng)激、血栓前狀態(tài)等方面［3］。

目前,西醫(yī)治療早期妊娠先兆流產(chǎn)以支持黃體功能為主要思路；中醫(yī)認(rèn)為,其主要病機(jī)為胎元不固、沖任損傷,胎動不安、胎漏既有單一病機(jī),又有經(jīng)絡(luò)、臟腑、氣血同病,乃虛實錯雜的復(fù)合機(jī)制所致,臨床辨證時需動態(tài)觀察病機(jī)變化及兼夾［4］,而且Bcl-2 蛋白表達(dá)下調(diào)、Bax 蛋白表達(dá)上調(diào)可能是早期妊娠先兆流產(chǎn)的機(jī)制之一［5］。本研究探討援土固胎湯聯(lián)合黃體酮注射液對早期妊娠先兆流產(chǎn)患者的臨床療效,以期中西醫(yī)結(jié)合治療該疾病提供借鑒和思路,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年4 月—2018 年5 月于平頂山學(xué)院附屬醫(yī)院就診的234 例早期妊娠先兆流產(chǎn)患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為援土固胎湯組 (78例)、黃體酮注射液組 (78 例) 與聯(lián)合組 (78例)。各組患者在年齡、病程、孕次等方面比較無顯著差異(P＞0.05),具有可比性,見表1。

表1 3 組患者一般資料比較，n=78）Tab.1 Comparison of general data among the three groupsn=78）

表1 3 組患者一般資料比較，n=78）Tab.1 Comparison of general data among the three groupsn=78）

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1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［6］。①癥狀,陰道少量流血,常為暗紅色,或有血性白帶,時有陣發(fā)性輕度下腹痛或腰背痛；②體征,婦科檢查宮頸口未擴(kuò)張,胎膜未破,子宮體大小與孕周數(shù)相符；③尿妊娠試驗呈陽性,B 超證實為宮內(nèi)早孕,胚胎發(fā)育正常,符合孕6～8 周；④生殖激素指標(biāo)檢驗,雌二醇(E2)、孕酮(P)、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG) 水平與孕周數(shù)相符。

1.2.2 中醫(yī) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》 《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》［7-8］相關(guān)內(nèi)容擬定。①腎虛證,主癥為陰道少量出血,色淡暗,質(zhì)薄,小腹墜痛,腰酸痛,兩膝酸軟,而次證為頭暈耳鳴,夜尿頻多,或曾屢有墮胎,舌質(zhì)淡,苔白,脈沉細(xì)略滑；②氣血虛弱證,主癥為陰道少量出血,色淡紅,質(zhì)清稀,小腹墜痛或伴腰酸痛,神疲肢倦,而次證為心悸氣短,面色無華或萎黃,舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細(xì)緩略滑。上述2 個證型的主癥必須同時具備,次證不必全部具備,結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合早期妊娠先兆流產(chǎn)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合腎虛證兼氣血虛弱證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③無放射線、化學(xué)物質(zhì)接觸史及自身免疫性疾病,生殖道無畸形無炎癥；④本研究取得平頂山學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號A-03),患者及家屬知情,愿意隨訪,并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合早期妊娠先兆流產(chǎn)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎虛證兼氣血虛弱證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②生殖器官異?；蚋腥荆虎谟行难?、神經(jīng)、消化系統(tǒng)等疾??；③近3 個月內(nèi)服用本研究以外的其他藥物(中藥、西藥不限)；④對本研究使用的藥物過敏。

1.5 病例脫落及試驗終止標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差,未按規(guī)定服藥,或資料不全造成療效難以判斷；②誤服妊娠禁忌藥物,接觸有毒有害或放射性物質(zhì)；③自行退出,或聯(lián)系不到本人而無法配合隨診；④婦科檢查確診為胚胎停育或有重大不良反應(yīng),難以繼續(xù)參與研究；⑤出現(xiàn)藥物過敏等不良反應(yīng),不適合繼續(xù)進(jìn)行研究。

1.6 給藥

1.6.1 援土固胎湯組 給予援土固胎湯,組方人參30 g、白術(shù)60 g(土炒)、山藥30 g(炒)、肉桂6 g(去粗,研)、制附子1.5 g、續(xù)斷9 g、杜仲9 g(炒黑)、山茱萸30 g(蒸,去核)、枸杞9 g、菟絲子9 g、(酒炒) 砂仁3 粒、炙甘草3 g,藥材飲片均來自平頂山學(xué)院附屬醫(yī)院中藥房,以煎藥機(jī)統(tǒng)一煎煮,每劑煎煮2 次,混合藥液至400 mL,分早、晚飯后溫服,200 mL/次,連續(xù)給藥至孕12 周。

1.6.2 黃體酮注射液組 給予黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H33020828,1 mL ∶10 mg),肌肉注射,20 mg/次,1 次/d,連續(xù)給藥至孕12 周。

1.6.3 聯(lián)合組 同時給予援土固胎湯和黃體酮注射液, 用法和用量與 “1.6.1” 和 “1.6.2” 項一致。

1.6.4 注意事項 各組患者在受試期間停用其他拮抗或協(xié)同藥物,如果有不良反應(yīng)出現(xiàn),可根據(jù)病情決定是否終止觀察；如果出現(xiàn)早期妊娠先兆流產(chǎn)加重,可根據(jù)情況決定是否采取其他相應(yīng)治療措施。

1.7 指標(biāo)檢測

1.7.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］,對患者腎虛證兼氣血虛弱證進(jìn)行評分,每項0 ～10 分,分值越高,表示癥狀越嚴(yán)重,治療前、后各評價1 次。

1.7.2 血清E2、P、β-HCG 水平 化學(xué)發(fā)光法檢測E2、P、β-HCG 水平,相應(yīng)試劑盒購自南京建成生物科技有限公司, 批號分別為201712053、201803026、201803089,治療前后各檢測1 次。

1.7.3 血清Bcl-2、Bax 蛋白表達(dá)及Bcl-2/Bax 治療前、后清晨患者靜脈取血各5 mL,冷凍離心取血清,利用流式細(xì)胞儀,通過散射比濁法檢測Bcl-2、Bax 蛋白表達(dá),計算Bcl-2/Bax。

1.7.4 安全性評價 治療前、后對患者胃腸反應(yīng)(腹痛、腹瀉、嘔吐、惡心等)、血清谷氨酸草酰乙酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GOT)、肝損傷情況、藥物過敏反應(yīng)、血小板(PLT) 等影響用藥安全性的項目進(jìn)行檢測,記錄治療期間不良事件,與藥物相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.8 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 綜合療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］及Mustafa 等［9］報道。(1) 痊愈,治療5 d后陰道流血停止,腹部疼痛或墜痛、腰酸脹痛、兩膝酸軟癥狀消失,B 超顯示胎兒存活,妊娠囊及子宮大小、 胚胎發(fā)育情況均與懷孕周數(shù)相符,E2、P、β-HCG 水平與孕周數(shù)相符,中醫(yī)證候評分減少≥90%,孕12 周時胎兒各項發(fā)育指標(biāo)良好；(2) 顯效,治療7 d 后陰道流血停止,腹部疼痛或墜痛、腰酸脹痛、兩膝酸軟癥狀明顯緩解,B 超顯示胎兒存活,妊娠囊及子宮大小、胚胎發(fā)育情況均與懷孕周數(shù)相符,E2、P、β-HCG 水平與孕周數(shù)相符,中醫(yī)證候評分減少≥70%且＜90%,孕12 周時胎兒的各項發(fā)育指標(biāo)良好； (3) 有效,治療10 d后陰道流血停止,腹部疼痛或墜痛、腰酸脹痛、兩膝酸軟癥狀有所緩解,B 超顯示胎兒存活,妊娠囊及子宮大小、胚胎發(fā)育情況基本與正常懷孕周數(shù)符合或略小,E2、P、β-HCG 水平與孕周數(shù)相符或略有下降, 中醫(yī)證候評分減少≥30%且＜70%；(4) 無效,治療10 d 后陰道流血狀況未改善甚至加重,腹部疼痛或墜痛、腰酸脹痛、兩膝酸軟癥狀未減輕,甚至有加重趨勢,B 超顯示胎兒存活,妊娠囊及子宮大小、胚胎發(fā)育情況基本與正常懷孕周數(shù)符合或小于正常的懷孕周數(shù),E2、P、β-HCG 水平與孕周數(shù)相比有所下降,有胚胎停育或胚胎發(fā)育不良的情況,甚至流產(chǎn),中醫(yī)證候評分減少＜30%。

1.8.2 中醫(yī)證候療效 參照中醫(yī)臨床癥狀緩解程度及中醫(yī)腎虛證兼氣血虛弱證療效指數(shù),公式為療效指數(shù)＝ ［ (治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分) /治療前中醫(yī)證候評分］ ×100%。(1) 痊愈,臨床療效指數(shù)≥90%； (2) 顯效,臨床療效指數(shù)≥70%且＜90%； (3) 有效,臨床療效指數(shù)≥30%且＜70%；(4) 無效,臨床療效指數(shù)＜30%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理,計量資料以表示,組內(nèi)、組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示,組內(nèi)、組間比較采用Chisquare 檢測。 P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例脫落及試驗終止 各組患者在治療過程中有不同程度的病例脫落及試驗中止病例發(fā)生,婦科檢查確診為胚胎停育或有重大不良反應(yīng)、藥物過敏等難以繼續(xù)參與試驗的患者納入不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。剔除因脫落或試驗中止而導(dǎo)致數(shù)據(jù)不全的患者,最終分別計為援土固胎湯組75 例,黃體酮注射液組73 例,聯(lián)合組76 例。

2.2 臨床療效 表2 顯示,與援土固胎湯組、黃體酮注射液組相較,聯(lián)合組總有效率顯著提高(P＜0.05)。

表2 3 組臨床療效比較［例（%） ］Tab.2 Comparison of clinical efficacy among the three groups［case（%） ］

2.3 中醫(yī)證候評分 表3 顯示,治療后3 組中醫(yī)證候評分顯著下降(P＜0.05,P＜0.01),以聯(lián)合組更明顯(P＜0.05)。

表3 3 組中醫(yī)證候評分比較Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores among the three groups

表3 3 組中醫(yī)證候評分比較Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores among the three groups

注：與同組治療前比較,*P＜0.05,**P＜0.01；與黃體酮注射液組治療后比較,＃P＜0.05；與援土固胎湯組治療后比較,△P＜0.05

組別 時間 例數(shù)/例 主癥腎虛證/分次癥 主癥氣 血虛弱證/分次證 中醫(yī)證候評分/分援土固胎湯組 治療前 75 14.65±1.96 14.86±2.01 13.57±1.68 10.24±1.23 53.32±6.88治療后 75 8.52±0.78* 9.23±1.77* 8.94±1.45* 6.86±0.97* 33.55±4.97*黃體酮注射液組 治療前 73 14.47±1.91 14.79±2.12 13.39±1.62 10.31±1.36 52.96±7.01治療后 73 8.37±0.84* 9.04±1.83* 8.96±1.53* 6.88±1.01* 33.25±5.21*聯(lián)合組 治療前 76 14.71±2.12 14.91±2.04 13.60±1.75 10.53±1.47 53.75±7.38治療后 76 4.54±0.43**?！?5.63±0.78**?！?4.55±0.52**?！?4.67±0.63**＃△ 19.39±2.36**?！?/p>

2.4 中醫(yī)證候療效比較 表4 顯示,與援土固胎湯組、黃體酮注射液組比較,聯(lián)合組中醫(yī)證候療效顯著提高(P＜0.05)。

表4 3 組中醫(yī)證候療效比較［例（%） ］Tab.4 Comparison of TCM syndrome efficacy among the three groups［case（%） ］

2.5 E2、P、β-HCG 水平 表5 顯示,治療后3組E2、P、β-HCG 水平顯著升高 (P ＜0.05,P ＜0.01),以聯(lián)合組更明顯(P＜0.05)。

表5 3 組E2、P、β-HCG 水平比較Tab.5 Comparison of E2，P and β-HCG levels among the three groups

表5 3 組E2、P、β-HCG 水平比較Tab.5 Comparison of E2，P and β-HCG levels among the three groups

注：與同組治療前比較,*P＜0.05,**P＜0.01；與黃體酮注射液組治療后比較,＃P＜0.05；與援土固胎湯組治療后比較,△P＜0.05

組別 時間 例數(shù)/例 E2/(ng·L-1) P/(nmol·L-1) β-HCG/(kU·L-1)援土固胎湯組 治療前 75 952.37±53.69 42.47±5.84 54.89±7.64治療后 75 2 106.58±90.14** 64.13±6.97* 148.16±27.53**黃體酮注射液組 治療前 73 947.61±57.31 41.86±5.93 55.36±7.28治療后 73 2 101.36±92.53** 63.92±7.17* 145.69±28.15**聯(lián)合組 治療前 76 956.33±61.24 42.98±6.09 55.88±7.61治療后 76 2 755.43±96.49**?！?88.54±8.37**?！?181.36±30.62**＃△

2.6 Bcl-2、Bax 蛋白表達(dá)及Bcl-2/Bax 表6 顯示,治療后3 組Bcl-2 蛋白表達(dá)、Bcl-2/Bax 顯著升高(P＜0.05,P ＜0.01),Bax 蛋白表達(dá)顯著降低(P ＜0.05, P ＜0.01), 以 聯(lián) 合 組 更 明 顯 (P ＜0.05)。

表6 3 組Bcl-2、Bax 蛋白表達(dá)及Bcl-2/BaxTab.6 Comparison of Bcl-2，Bax protein expressions and Bcl-2/Bax among the three groups

表6 3 組Bcl-2、Bax 蛋白表達(dá)及Bcl-2/BaxTab.6 Comparison of Bcl-2，Bax protein expressions and Bcl-2/Bax among the three groups

注：與同組治療前比較,*P＜0.05,**P＜0.01；與黃體酮注射液組治療后比較,＃P＜0.05；與援土固胎湯組治療后比較,△P＜0.05

組別 時間 例數(shù)/例 Bcl-2 Bax Bcl-2/Bax援土固胎湯組 治療前 75 0.055±0.007 0.614±0.043 0.089±0.015治療后 75 0.516±0.048** 0.447±0.042* 1.154±0.057**黃體酮注射液組 治療前 73 0.053±0.006 0.615±0.039 0.086±0.017治療后 73 0.521±0.043** 0.452±0.033* 1.153±0.042**聯(lián)合組 治療前 76 0.057±0.008 0.612±0.045 0.093±0.018治療后 76 0.794±0.063**?！?0.276±0.023**?！?2.878±0.074**＃△

2.7 安全性評價 表7 顯示,各組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為援土固胎湯組1 例,占1.33%；聯(lián)合組4例,占5.26%；黃體酮注射液組9 例,占12.33%。

表7 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%） ］Tab.7 Comparison of occurrence rates of adverse reactions among the three groups［case（%） ］

3 討論

中醫(yī)對早期妊娠先兆流產(chǎn)病因病機(jī)、辨證論治的研究歷史悠久,提出“腎主生殖” 理論［10］,認(rèn)為其發(fā)病原因主要是腎虛、氣虛、血虛,而使沖任不固,胎失所系,胎失所載,胎失所養(yǎng),腎不系胎,脾失攝養(yǎng),病機(jī)與腎氣盛衰的關(guān)系密切；脾主運(yùn)化水谷而生血,為后天之本,氣血生化之源,脾氣主升,氣能載胎,中氣升提有力,胎兒才能正常發(fā)育而不致殞墮；婦女以血為用,妊娠后陰血聚于沖任以養(yǎng)胎元,故凡妊娠婦女有腎虛、氣虛、血虛者則多發(fā)先兆流產(chǎn)［11］。由此認(rèn)為,脾腎兩虛所致的腎虛兼有氣血虛弱證為胎元不固而發(fā)生早期妊娠先兆流產(chǎn)的主要病機(jī)。

援土固胎湯源自《傅青主女科》 下卷,功效補(bǔ)脾援土、益腎固胎,可治妊婦脾胃虛極、上吐下瀉、胎動欲墮、腹疼難忍、急不可緩者。本研究發(fā)現(xiàn),援土固胎湯聯(lián)合黃體酮注射液對腎虛兼有氣血虛弱型早期妊娠先兆流產(chǎn)患者的臨床、中醫(yī)證候療效明顯高于單用兩者。

妊娠期間,孕婦體內(nèi)的內(nèi)分泌激素E2、P、β-HCG 水平是妊娠早期先兆流產(chǎn)的常用診斷及監(jiān)測指標(biāo)［12］。在妊娠早期,β-HCG 水平隨懷孕周數(shù)增加而升高,在8 ～10 周時達(dá)到高峰；P 可降低子宮收縮次數(shù),確保妊娠胚胎穩(wěn)定,其分泌減少可導(dǎo)致先兆流產(chǎn)甚至流產(chǎn)的發(fā)生；E2可反映孕婦黃體功能,其水平增加則表明胎兒狀況良好［13］。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥對三者水平的改善作用明顯優(yōu)于單用兩者。

Bax、Bcl-2 為同源相關(guān)蛋白,兩者表達(dá)高低與細(xì)胞凋亡的調(diào)控關(guān)系密切,其中前者為促凋亡蛋白,后者為抗凋亡蛋白,同時Bcl-2/Bax 的異二聚體也有抗凋亡作用,而早期妊娠先兆流產(chǎn)患者兩者蛋白表達(dá)、胚胎及胎兒的發(fā)育和穩(wěn)定狀況與滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡關(guān)系密切［14-15］。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥對早期妊娠患者Bcl-2 蛋白表達(dá)及Bcl-2/Bax 的上調(diào)作用,以及對Bax 蛋白表達(dá)的下調(diào)作用明顯優(yōu)于單用兩者。

綜上所述,援土固胎湯為治療腎虛兼氣血虛弱型早期妊娠先兆流產(chǎn)的有效方劑,安全性高,與黃體酮注射液聯(lián)合應(yīng)用后具有協(xié)同增效、減少后者不良反應(yīng)的作用,可為相關(guān)新藥研制提供基礎(chǔ)。