右美托咪定對小兒全身麻醉蘇醒期恢復質量影響的Meta分析

張鈺弦，張 紅，李 倩

(1.遵義醫科大學 研究生院，貴州 遵義 563099;2.遵義醫科大學附屬醫院 麻醉科，貴州 遵義 563099)

右美托咪定自從2009 年在我國被批準上市以來，已成功應用于術前用藥、全麻輔助藥、術后鎮痛等諸多方面。由于右美托咪定產生的鎮靜作用類似自然睡眠，易喚醒、對呼吸影響小，能減少小兒全身麻醉蘇醒躁動，近年來其在小兒的應用逐漸增多，主要用于小兒的各種手術、影像學檢查及ICU鎮靜等。右美托咪定有助于減輕手術創傷引起的有害神經內分泌和血液動力學反應，并且少有阿片類和苯二氮卓類鎮靜鎮痛藥物引起的嚴重副作用，如呼吸抑制、低血壓、胃動力遲緩和神經系統并發癥等。與其它鎮靜藥物不同的是，右美托咪定的呼吸抑制輕，它是促進早期氣管拔管的理想選擇，特別是對于機械通氣兒童。右美托咪定的不良反應主要是低血壓和心動過緩，其發生率分別為14%和21%[1]，且有研究發現右美托咪定能明顯抑制小兒的竇房節功能[2]。盡管右美托咪定的一個重要的特點是對呼吸影響小，但仍有一些研究中提到圍術期應用右美托咪定以后發生了呼吸抑制甚至是窒息[3]。雖然許多臨床試驗證明，右美托咪定用于小兒全身麻醉是安全和有效的[4]，但由于缺乏大樣本、多中心的研究，對此問題尚無明確的定論。因此，本研究系統地評價了在小兒全身麻醉圍手術期使用右美托咪定后對其蘇醒期恢復質量的影響，以期為臨床應用提供一定的指導意義。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻檢索 檢索外文數據庫：PubMed(2010～2018)、 The Cochrane Library(2010～2018)、EBSCO(ASP)(2010～2018)、Journals@ Ovid Full Text(2010～2018)，檢索詞：dexmedetomidine、general anesthesia、pediatric/child/children；中文數據庫：中國知網(2010～2018)(CNKI)、萬方數據庫(2010～2018)(Wangfang Date)，檢索詞：右美托咪定、小兒、全身麻醉。

1.1.2 文獻納入標準 ①試驗對象：美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅰ級～Ⅱ級的小兒；②接受全身麻醉；③干預措施：試驗組在圍手術期給予單次或持續靜脈輸注或者鼻滴入右美托咪定，對照組在圍手術期給予靜脈或者鼻滴入與試驗組相同體積的生理鹽水或者不作任何處理；④結局指標：蘇醒期間蘇醒期躁動(EA)的發生數，睜眼時間(麻醉蘇醒時間)，拔管時間(或移除喉罩時間)，麻醉復蘇室(PACU)的停留時間；⑤研究類型：隨機對照實驗。

1.1.3 文獻排除標準 ①對照組不是空白組(對照組為其它鎮靜藥物)；②無法提取原始數據或者無法獲取全文；③數據重復。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選及納入研究的方法和質量評價 由兩名本研究的作者根據檢索詞檢索文獻，閱讀研究的標題和摘要，去掉顯著不符的研究。兩名研究者獨立地分析可能符合的文獻全文，根據文獻的納入和排除標準來評價該文獻是否可以被納入。如果意見不同，由第3名研究人員決定是否納入該研究。兩名研究人員獨立地提取和評價納入的文獻數據和質量。采用 Cochrane偏倚風險表評估：通過評價文獻隨機序列的生成和分配隱藏的方法、盲法的實施、基線的可比性等幾個方面來確定文獻的質量。A級：如果以上的每一條標準都符合，表明文獻的質量高偏倚的發生性小；B級：如果僅僅符合以上標準的一條或多條，那么該文獻存在相應偏倚的可能為中度；C級：如果以上的每一條標準都不符合，表明該文獻存在高度的偏倚風險。

1.2.2 數據提取 提取了麻醉方法、給藥方式、人群、手術方式等，最后觀察指標為蘇醒期間蘇醒期躁動(EA)的發生數、睜眼時間(麻醉蘇醒時間)、拔管時間(或移除喉罩時間)以及麻醉復蘇室(PACU)的停留時間。

1.3 統計學分析 使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先進行異質性的檢驗，對納入研究使用檢驗水準為α=0.1的卡方檢驗(Chi-square Test)，當分析文獻之間的異質性不存在時，使用固定效應模型；當文獻之間的異質性存在時，使用隨機效應模型。如果比較的是二分類的資料，統計學的結果表示采用比值比(OR)和95% 可信區間(CI)表示。對于連續性資料的統計學結果采用平均差(MD)表示。Meta 分析的檢驗水準為α =0.05。

2 結果

2.1 檢索結果 通過檢索中外數據庫共檢索出文獻378篇，通過標題和摘要的閱讀去除了337篇，包括與本研究內容不一致310篇和重復文獻27篇，用于評估的全文數41篇，通過閱讀全文排除了不能獲取原始資料的文獻11篇和與納入標準不符合的文獻17篇，最終本研究納入文獻13篇(檢索流程見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 本研究最終納入文獻13篇，共納入圍術期接受全身麻醉的小兒1 106名，試驗組(D組)549名，對照組(C組)557名。我們納入的研究都是獲得了全文的隨機對照研究(RCT)(見表1)。

2.3 納入文獻質量評價 納入的13篇文獻，A級文獻有2篇，其余的11篇文獻均為B級。13篇文獻均采用隨機雙盲，均基線可比，其中11篇為明確提及分配隱藏(見表2)，總體來說，納入文獻的質量較高，結局的可靠性較強。

表1納入文獻基本特征

年齡(歲)ASA分級例數(D/C)D組干預C組干預手術名稱文獻序號2～7Ⅰ～Ⅱ40/41靜脈內單劑量右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水核磁共振成像檢查[5]8～12Ⅰ～Ⅱ18/18靜脈內單劑量右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水腰骶部脊髓閉鎖不全矯正術[5]3～7Ⅰ25/25靜脈泵注右美托咪定1 μg/kg等量容量生理鹽水扁桃體切除術[7]2～12Ⅰ～Ⅱ12/15手術結束前30 min靜脈注射右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水唇腭裂修復[8]3～7Ⅰ～Ⅱ45/47靜脈注射右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水腺樣體扁桃體切除術[9]4～10Ⅰ～Ⅱ195/198手術完成前靜注右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水扁桃體切除術[10]1～5Ⅰ～Ⅱ47/47靜脈注射右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水斜視手術[11]5～16Ⅰ～Ⅱ30/30靜脈泵入右美托咪定0.4 μg/kg等量容量生理鹽水脊柱側彎矯正[12]1～18Ⅰ～Ⅱ30/30鼻內滴入右美托咪定2 μg/kg等量容量生理鹽水白內障手術[13]2～8Ⅰ～Ⅱ32/32靜脈泵入右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水脈動脈手術[14]0.4～1Ⅰ20/20靜脈泵入右美托咪定0.3 μg/kg等量容量生理鹽水唇腭裂修復術[15]1～5Ⅰ～Ⅱ25/24靜注右美托咪定0.5 μg/kg等量容量生理鹽水腹腔鏡疝修補術[16]5～16Ⅰ～Ⅱ30/30氣管插管后右美托咪定0.4 μg/(kg·h)等量容量生理鹽水脊柱側彎矯正[17]

D組為右美托咪定組；C組為對照組。

表2隨機對照試驗質量等級

文獻序號隨機方法盲法分配隱藏基線可比(P)質量等級[5]計算機隨機雙盲信封密封>0.05A[6]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[7]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[8]隨機數字表雙盲不清楚>0.05B[9]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[10]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[11]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[12]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[13]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[14]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[15]計算機隨機雙盲信封密封>0.05A[16]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B[17]計算機隨機雙盲不清楚>0.05B

2.4 Meta分析結果

2.4.1 小兒在圍術期使用右美托咪定對全身麻醉蘇醒期間躁動的影響 本文納入了7個在小兒在圍術期使用右美托咪定對全身麻醉蘇醒期間躁動的研究[6-7,9,11-12,15-16]。試驗組403例患兒，發生術后躁動92例，對照組400例患兒，184例發生術后躁動，各研究結果間有異質性 (P<0.000 01)，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。結果顯示：試驗組小兒在全身麻醉蘇醒期間躁動的發生率是對照組小兒的0.36倍[OR=0.36，95%CI(0.27，0.49)，P<0.001](見圖2)，說明右美托咪定可以減少小兒全身麻醉復蘇期間的躁動發生。

圖2 試驗組與對照組蘇醒期躁動發生數比較的Meta分析

2.4.2 右美托咪定在小兒全麻蘇醒期間對睜眼時間的影響 全身麻醉的小兒應用右美托咪定睜眼時間的研究文獻有6篇[5,11,14-17]，異質性檢驗(P<0.000 01)，因在小兒全身麻醉后睜眼時間的研究之間存在異質性，Meta分析采用隨機效應模型進行。結果顯示：右美托咪定沒有增加睜眼時間[MD=4.67，95%CI(1.15，8.18)，P>0.05]，差異沒有統計學意義(見圖3)。

圖3 試驗組與對照組睜眼時間比較的Meta分析

2.4.3 右美托咪定在小兒全麻中對拔管時間的影響 有7個研究[6-9,11,15-16]對小兒全麻應用右美托咪定后拔管時間或移除喉罩時間進行了研究。異質性檢驗(P<0.000 01)，存在異質性，Meta分析采用隨機效應模型進行[MD=0.89，95%CI(-0.04，1.82)，P=0.06](見圖4)，差異無統計學意義。

圖4 試驗組與對照組拔管時間比較的Meta分析

2.4.4 右美托咪定對小兒全身麻醉后 PACU停留時間的影響 對全身麻醉的小兒應用右美托咪定后在 PACU 停留時間的研究文獻有9篇[5,7-12,15-16]，異質性檢驗P<0.000 01，存在異質性，Meta分析采用隨機效應模型進行。結果為試驗組和對照組在PACU的停留時間差異無統計學意義[MD=0.92，95%CI(-2.28， 4.13)，P=0.57](見圖5)。

圖5 試驗組與對照組PACU停留時間比較的Meta分析

3 討論

本系統評價共收集到13個已完成的關于右美托咪定用于小兒全身麻醉的隨機對照試驗，共包括1 106例患者。以全麻蘇醒期間蘇醒期躁動發生數作為有效性指標，以睜眼時間、拔管時間、PACU停留時間作安全性指標，進一步評價了右美托咪定應用于小兒全身麻醉后對蘇醒質量的影響。結果顯示在圍術期使用右美托咪定能減少全身麻醉期間躁動的發生，但對睜眼時間、拔管時間和PACU的時間沒有影響。

由于麻醉藥物的殘留和小兒其生理、心理及解剖等特點，小兒全身麻醉蘇醒期易發生各種并發癥，如蘇醒期躁動、呼吸抑制、呼吸道梗阻等。其中，小兒在蘇醒期躁動的發生率是顯著高于成人的，有研究顯示患兒在吸入七氟烷全身麻醉后蘇醒期躁動的發生達17%～83%[18]。而術后躁動往往引起血流動力學的不穩定、行為異常、墜床、引流管的脫落等不良事件的發生，不利于小兒術后的恢復。目前多認為全身麻醉蘇醒期躁動與術后疼痛以及麻醉時間、手術方式和患兒精神心理相關。右美托咪定通過α2受體的激活誘導，活化藍斑受體，進而影響內源性睡眠通路，模仿自然的睡眠[19-20]產生鎮靜作用，同時作用脊髓的α2受體還可產生一定的鎮痛作用，從而改善小兒全身麻醉后蘇醒期的復蘇質量，可能與減少全麻蘇醒期間蘇醒期躁動的發生有關。

理論上，右美托咪定對呼吸影響小，它作為麻醉的輔助用藥可以減少麻醉藥物的用量[21]，因此全身麻醉后的蘇醒時間理應縮短，但本研究說明使用右美托咪定后小兒的睜眼時間、拔管時間以及PACU的停留時間差異沒有統計學意義，具體機制尚待研究。

本研究表明在圍術期應用右美托咪定不增加小兒睜眼時間、拔管時間以及PACU的停留時間，但能減少麻醉蘇醒期躁動的發生，提高小兒全身麻醉蘇醒的舒適性，這對臨床有一定意義。

我們納入的研究均為隨機雙盲實驗，從文獻質量上來看質量較高，但由于試驗是在不同國家不同醫院完成的，在麻醉方式選擇、手術技術、麻醉管理以及術后護理等方面也有一定差別，且不同手術影響因素也不盡相同，加之給藥時間和給藥方式有的也不一致，有可能存在一定的偏倚。因此，本研究的論證強度在一定程度上可能會受其影響，所以，請慎重看待以上結論。