化學藥品注射劑滅菌工藝選擇和工藝驗證常見問題分析

鄒萍

摘要：注射劑的滅菌工藝是保證制劑質量和用藥安全的重要工藝步驟，應引起申請人的高度重視。本文通過單文對化學藥品注射劑滅菌工藝選擇及工藝驗證的相關內容展開了分析。以期為有關研究人員在實際工作中提供一定的理論與技術幫助。

關鍵詞：滅菌工藝選擇;工藝驗證;常見問題

注射劑的滅菌工藝是保證制劑質量和用藥安全的關鍵步驟，合理且經過驗證的滅菌工藝過程、良好的無菌保證體系以及生產過程中嚴格規(guī)范的《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）管理是實現(xiàn)注射劑無菌的重要保證。

1、化學藥品注射劑滅菌工藝的選擇

按照活性成分的處理工藝、穩(wěn)定性、結構特征來選擇滅菌工藝，把其顏色、內部物質、含量以及 pH 值等作為重要的控制指標。按照產品能否承受高溫選擇工藝也是需要注意的。對濕熱滅菌工藝進行首先選擇，而且確保SAL 低于10—6。若是可以承受這種殺菌工藝，還應該把復方氯化鈉、水、氯化鈉等液體注入進去，這種產品具有穩(wěn)定的性質，即便遇到高溫也不能降解，所以，這種方法是我們的首選。如果研究人員沒有依據(jù)相關標準選擇滅菌工藝，而是選擇了無菌生產技術，這樣是很難確保產品質量和安全性能的。因為這些工藝中會附帶一些例如某種注射液的物質，因為產品沒有穩(wěn)定的性能，對濕熱滅菌工藝的相關操作很難適應，所以，在生產時就只能應用無菌生產技術。如果一些產品不能夠承受濕熱滅菌工藝的相關處理，我們可以嘗試除菌過濾。在選擇應用終端型滅菌工藝時，主要從實驗微生物、實驗穿透性、實驗微生物負荷等方面著手。其中，熱穿透實驗與熱分布實驗時確保滅菌工藝能夠可行、安全運行的重要所在。在處理細菌前，也就是監(jiān)測微生物負荷水平前，選擇相應的試驗樣品，并且把具有代表性的樣品覆蓋到整個生產過程中，而且，把滅菌前物品內的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)提供出來。主要涵蓋耐熱性監(jiān)測以及污染菌的負荷水平檢測等。對于是否能夠在微生物滯留過濾中有效選擇滅菌工藝，都是在我們在工藝選擇時需要注意的內容。

2、工藝驗證過程中常見的問題

2.1滅菌工藝驗證資料不全面

有些申請人進行了工藝驗證，但是僅提供滅菌工藝驗證總結材料，未提供工藝驗證方案和報告;或者提供了工藝驗證方案和報告，但信息不全面，如①采用終端滅菌工藝，未提供滅菌工藝驗證原始溫度數(shù)據(jù)，如各取樣點不同時間的溫度統(tǒng)計數(shù)據(jù)和滅菌曲線圖等;②滅菌工藝資料中顯示進行了滿載熱分布和熱穿透，但工藝驗證樣品不足以使滅菌設備滿載，也未明確滿載熱分布和熱穿透試驗的探頭位置、裝載方式等;③采用無菌生產工藝，除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證資料系為委托供應商進行，只提供了簡單的總結材料，未提供驗證方案和報告;④未提供凍干生產工藝中的凍干曲線、冷點等關鍵參數(shù)。這些問題都使審評人員無法判斷現(xiàn)行滅菌工藝能否保證產品的安全、有效、質量可控。

2.2菌工藝驗證不全面或不規(guī)范

2.2.1法滅菌工藝驗證中的微生物污染水平控制

過度殺滅法理論上能完全殺滅微生物，從而能提供很高的無菌保證值，但僅從控制熱原的角度，也應當遵循工藝衛(wèi)生規(guī)范，控制產品的微生物污染水平。

2.2.2進行裝載熱分布、熱穿透試驗時，應盡可能使用待滅菌產品，如果采用類似物，應結合產品的熱力學性質等進行適當?shù)娘L險評估。

2.2.3系統(tǒng)適應性驗證試驗

采用無菌生產工藝的產品，應進行完整的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗和除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗。部分申請人未進行產品與濾膜的相容性試驗及濾膜對微生物的截留能力試驗等，這種情況下審評人員就無法根據(jù)申請人提供的信息評價濾膜與藥液的相容性及濾膜對產品中微生物的截留能力等，從而導致產品發(fā)補或不批準。

2.2.4 工藝驗證中的時限要求

工藝驗證中應保證生產設備與工藝相匹配，如工藝驗證批量為2萬瓶，灌裝機最大速度3 000 瓶/h，則現(xiàn)有灌裝機不能滿足灌裝步驟規(guī)定的藥液過濾后至分裝結束6h工藝時限的要求。若從配液結束到灌裝結束中間產品存放時限驗證時間最長僅為49 min，則工藝規(guī)程中 6 h 存放時限的依據(jù)不足。還有些企業(yè)提供了工藝驗證方案、報告和批生產記錄，但未提供工藝驗證實際生產工藝參數(shù)和數(shù)據(jù)，目前很多申請人容易忽略這一方面的問題。

2.3未對工藝驗證中出現(xiàn)問題進行分析和整改

工藝驗證過程中如出現(xiàn)問題，應進行分析研究，嚴重的應根據(jù)相關原則進行重新驗證。如：有企業(yè)生產的凍干粉針在進行工藝驗證時，3批產品凍干時間存在較大差異（凍干總時間分別為 90、72、78 h，其中兩次干燥總時間分別為60、43、22 h），企業(yè)未進行分析和研究，則根據(jù)現(xiàn)有工藝驗證資料不能證明工藝的重現(xiàn)性。

綜上所述，藥品的質量要求以安全、有效、質量可控為最終目的，注射劑的滅菌工藝是保證制劑質量和用藥安全的重要工藝步驟，應引起申請人的高度重視。

參考文獻：

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