心肌標記物在膿毒癥患者預后評估中的意義

李 嘉， 宋艷麗， 吳先正， 陳子陽， 戴國興， 張海霞

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院急診醫(yī)學科，上海 200065)

膿毒癥(sepsis)是機體對感染的反應失調(diào)而導致危及生命的器官功能障礙。流行病學調(diào)查顯示，膿毒癥發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，每年全球有超過180萬膿毒癥的病例，發(fā)病率大約為0.3%，臨床病死率約25%，若合并膿毒癥休克，病死率可高達80%[1-3]。心肌損傷是膿毒癥嚴重并發(fā)癥之一，40%～50%的膿毒癥患者可發(fā)生心肌抑制，7%的膿毒癥患者合并心力衰竭[4]。膿毒癥合并心肌損傷是預后不良的重要原因之一，早期準確評估病情并及時干預，可明顯降低死亡率及改善預后[5-6]。本研究探討心肌損傷標記物BNP、cTn-I以及APN在膿毒癥預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性隊列研究，收集2016年1月至2018年6月同濟大學附屬同濟醫(yī)院EICU符合入選標準的膿毒癥患者125例。入選標準： 符合Sepsis 3.0診斷標準[7]，對感染或可疑感染患者，SOFA≥2分或qSOFA≥2分即收縮壓≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，呼吸頻率≥22次/min，意識改變，可診斷為膿毒癥。膿毒性休克診斷標準： 經(jīng)積極液體復蘇仍無法糾正的低血壓(平均動脈壓≤65mmHg)，需使用血管活性藥物及血乳酸升高>2mmol/L。

排除標準： (1) 慢性心力衰竭終末期、急性冠脈綜合征及急性心肌梗死；(2) 惡性腫瘤；(3) 孕婦；(4) 慢性腎功能不全或慢性腎功能衰竭；(5) 妊娠；(6) HIV感染者；(7) 糖尿病；(8) 重度肥胖，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)>35kg/m2；(9) 入院前6個月內(nèi)使用免疫抑制劑或細胞毒藥物；(10) 24h 內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)出ICU以及自動出院要求終止治療。

本研究獲得同濟大學附屬同濟醫(yī)院倫理委員會同意，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集所有入組患者詳細臨床資料，包括一般病史資料、既往病史、感染部位、ICU住院時間等。記錄所有患者入EICU時氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、平均動脈壓(MAP)、體溫、心率及呼吸頻率等生理參數(shù)，記錄患者入EICU時APACHE Ⅱ、SOFA及qSOFA評分。同時于入EICU 24h內(nèi)留取血標本用于APN、IL-6、IL-8、TNF-α、BNP、cTn-I及Lac檢測。入EICU第1、3、7天動態(tài)監(jiān)測血BNP、cTn-I及Lac水平。所有患者均按照Sepsis3.0指南進行規(guī)范化治療，以住院期間死亡為觀察終點。

1.3 實驗室檢測方法

APN檢測采用酶聯(lián)免疫(ELISA)試劑盒(上海博普生物技術有限公司提供)定量檢測。BNP、cTn-I檢測采用Beckman DXI 800化學發(fā)光儀進行定量檢測(試劑盒由美國貝克曼公司提供)；IL-6、IL-8、TNF-α檢測采Immulite/Immulite 1000化學發(fā)光分析儀與配套試劑盒進行定量檢測(試劑盒由德國西門子公司提供)。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

研究共收集膿毒癥患者125例，其中男性53例，女性41例，年齡24～97歲，平均72.61±14.10歲。生存組94例(75.2%)，死亡組31例(24.8%)，合并膿毒癥休克35例(28.0%)。

生存組與死亡組之間的年齡、性別、發(fā)病時間、體溫、基礎疾病及感染部位間均無顯著差異(P>0.05)；死亡組ICU住院天數(shù)、入院時呼吸頻率及心率明顯高于存活組(P=0.000、0.027、0.021)而平均動脈壓及氧合指數(shù)(P=0.026、0.001)則顯著低于存活組，見表1。

2.2 膿毒癥患者生存組及死亡組危重評分及炎癥因子水平的比較

死亡組患者入院時qSOFA、SOFA及APACHE Ⅱ評分均明顯高于存活組(P=0.000、0.000、0.004)，死亡組患者入院時IL-6、TNF-α水平均明顯高于存活組(P=0.001、0.042、0.000)，兩組間IL-8 水平差異無統(tǒng)計學意義(P=0.191)，見表2。

表1 膿毒癥患者生存組與死亡組之間基線資料比較

1mmHg=0.133kPa

表2 膿毒癥患者生存組與死亡組間危重評分及炎癥因子水平比較

2.3 生存組與死亡組間BNP、cTn-I及Lac動態(tài)水平比較

與生存組相比，死亡組患者血漿BNP水平在入院第1天差異無統(tǒng)計學意義(P=0.069)，但是在第3、7天則明顯高于生存組(P=0.038、0.043)；兩組間cTn-I在入院第1、3天水平差異無統(tǒng)計學意義(P=0.201、0.174)，但第7天死亡組cTn-I水平明顯高于存活組(P=0.007)；死亡組患者血Lac水平在入院第1、3、7天均明顯高于存活組(P=0.000、0.013、0.011)。見表3～5。

表3 生存組與死亡組間BNP動態(tài)水平比較

表4 生存組與死亡組間cTn-I動態(tài)水平比較

表5 生存組、死亡組膿毒癥患者的Lac動態(tài)水平比較

2.4 生存組與死亡組間APN水平比較

生存組患者入院時血漿APN水平[(1132.48±56.37) pg/mL]明顯高于死亡組[(843.34±40.49) pg/mL]，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.012)。

2.5 膿毒癥患者APN與BNP、cTn-I水平的相關性

膿毒癥患者入院當天血漿APN水平與BNP、cTn-I、IL-6、IL-8及TNF-α水平均有顯著負相關性(OR=-0.395、-0.432、-0.397、-0.346、-0.425，P=0.021、0.011、0.020、-0.045、-0.012)。

2.6 入院時BNP、cTn-I、APN對膿毒癥患者住院期間生存預后評估

利用生存曲線評估患者住院期間死亡影響因素，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者入院第1天BNP>1200pg/mL時，其住院期間死亡風險明顯增加(P=0.027)；當cTn-I>0.11ng/mL時，其住院期間死亡風險明顯增加(P=0.011)；當APN<1016.05pg/mL時，住院期間死亡風險明顯增加(P=0.021)。見圖1～3。

圖1 第1天BNP水平對膿毒癥患者住院期間預后評估的生存曲線Fig.1 Survival curve ofhospitalized septic patients with different BNP levels at D1

圖2 第1天cTn-I水平對膿毒癥患者住院期間預后評估的生存曲線Fig.2 Survival curve of hospitalized septic patients with different cTn-I levels at D1

圖3 APN對膿毒癥患者住院期間預后評估的生存曲線Fig.3 Survival curve of hospitalized septic patients with different APN levels

3 討 論

本研究通過對膿毒癥患者心肌標記物的動態(tài)監(jiān)測，表明血APN、BNP、cTn-I及Lac水平對膿毒癥患者預后評估有一定的臨床價值。膿毒癥患者入院時BNP>1200pg/mL、cTn-I>0.11ng/mL及APN<1016.05pg/mL，其住院期間死亡率明顯增加。膿毒癥患者APN水平降低，其死亡風險增加，且APN水平與BNP、cTn-I及炎癥因子水平呈明顯負相關。

膿毒癥患者常合并心肌損傷，可能與心肌能量代謝障礙、炎癥及細胞因子釋放等有關，心肌損傷標記物的出現(xiàn)提示患者預后不佳。由于心肌cTn-I的生物特性，在膿毒癥所致心肌損傷中具有一定的診斷價值，cTn-I升高的膿毒癥患者死亡風險增加91%，可作為識別具有高死亡風險膿毒癥患者的臨床指標之一[8]。血漿BNP水平與心功能衰竭嚴重程度相關，隨著膿毒癥患者血漿BNP水平的升高，其死亡率增加，血漿BNP水平是預測膿毒癥患者嚴重程度和死亡的獨立危險因子[9-10]。本研究結(jié)果表明膿毒癥患者死亡組在入院第3、7天BNP水平及第7天cTn-I明顯高于存活組，當BNP>1200pg/mL、cTn-I>0.11ng/mL時，其住院期間死亡風險明顯增加(P=0.027)，動態(tài)監(jiān)測BNP及cTn-I水平對膿毒癥預后評估有一定價值。

APN作為保護性因子，在糖尿病及其它代謝疾病過程中，可調(diào)節(jié)胰島素抵抗、代謝及炎癥反應等。動物實驗及臨床研究均發(fā)現(xiàn)APN在膿毒癥代謝及炎癥反應中也起著重要作用[11]。研究表明，APN可通過抑制LPS誘導的膿毒癥大鼠早、晚期炎癥介質(zhì)的表達，顯著提高膿毒癥大鼠的生存率[12]。膿毒癥預后良好的患者其APN水平有上升趨勢，與炎性因子(IL-1、IL-6、TNF-α)間存在負相關，隨APN水平的升高，炎性因子水平呈下降趨勢，提示APN在膿毒癥患者體內(nèi)發(fā)揮著一定的負性調(diào)控作用[13]。膿毒癥患者血漿APN水平與疾病危重評分呈顯著負相關，認為APN是機體康復的重要指標，其水平越高，越有利于機體恢復[14]。本研究顯示，膿毒癥患者血漿APN水平與IL-6、TNF-α之間存在顯著負相關，血漿APN水平越高，其炎癥因子水平越低，血漿APN水平與BNP、cTn-I之間存在顯著負相關，APN可能通過抑制膿毒癥患者炎癥反應來減輕心肌損害，從而起到保護心肌的作用。APN水平可能作為膿毒癥患者的預后評估的重要指標，當膿毒癥患者血漿APN水平低于1016.05pg/mL時，其死亡風險明顯增加。

總之，單一指標評估膿毒癥患者預后均存在一定的局限性，聯(lián)合多種生物學標記物及動態(tài)監(jiān)測在一定程度上可彌補不足。動態(tài)監(jiān)測心肌損傷標記物在膿毒癥患者預后評估中有重要意義，APN作為保護性因子在膿毒癥心肌損傷及其預后評估中有一定價值。本研究樣本量相對較小，且由于一些原因未能獲得血漿APN及炎癥因子入院后動態(tài)監(jiān)測的數(shù)據(jù)，是為本研究的不足之處，有待進一步大樣本前瞻性隊列研究的結(jié)果。