鹽酸普萘洛爾凝膠的制備及其外涂治療淺表性血管瘤的療效觀察

溫添華，林棟盛，蔡穎嫻，揭新明，劉永義，東野廣智，劉雅榕，梁 杰* （. 廣東醫科大學附屬醫院整形外科，廣東湛江 5400；. 廣東醫科大學分析中心，廣東湛江 5403）

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是兒童期最常見的良性血管腫瘤，發病率約為4%～5%，1歲以下嬰兒發病率約為10%，而在早產兒及低體質量新生兒中的發病率更高達22%～30%，而且呈不斷增加的趨勢。根據病變累及層次的不同，進一步將IH分為3類，位于乳突狀真皮層和(或)網狀真皮層的血管瘤為表淺型血管瘤，位于皮下組織的血管瘤為深部型血管瘤，混合型血管瘤兩種病變并存。多數患兒在出生后1個月及4～5個月時迅速增大，1歲以后自然消退，但存在少數的血管瘤生長迅速容易造成嚴重的血流動力學異常甚至危及生命[1]，使患兒及家長承受精神壓力。口服普萘洛爾在血管瘤治療中的確切療效得到證實和認可，現已成為治療嬰幼兒血管瘤的首選治療方案[2]。但口服鹽酸普萘洛爾治療血管瘤周期長，同時還具有減慢心率、降低血壓等不良反應，且肝臟首關效應明顯導致生物利用度不高，而經皮給藥制劑具有不受肝臟首關效應和腸胃道破壞影響、可直達病灶的獨特優點。本文利用經皮給藥制劑的優點制備鹽酸普萘洛爾凝膠，并觀察外涂治療淺表性血管瘤的療效。

1 凝膠的制備

1.1 儀器

FA2004上皿電子天平(上海精科天平有限公司)，JA51001電子天平(上海精天天平有限公司)，托盤天平(華東科教儀器廠)。

1.2 原料與藥劑

鹽酸普萘洛爾原料藥(武漢東康源科技有限公司，批號：20170501；泊洛沙姆407(BASF公司，批號：WPAK592B)；羥苯乙酯(湖南爾康制藥股份有限公司，批號10362020180201)；丙二醇(江西益普生藥有限公司，批號：20180104)；氮酮(天津是福晨化學試劑廠，批號：2017-09-01)；甘油(南昌華鑫醫藥化工有限公司，批號：171101)。

1.3 鹽酸普萘洛爾凝膠處方組成[3]

鹽酸普萘洛爾3.0 g，羥苯乙酯0.1 g，泊洛沙姆(P407)20.0 g，甘油5.0 g，丙二醇3.0 g，氮酮4.0 g，加純化水適量至100 g。

1.4 制備過程[4]

將鹽酸普萘洛爾和羥苯乙酯用適量純化水溶解、分散，再緩緩加入泊洛沙姆(P407)，均勻攪拌使其全部沒于水中制成A液，將A液于4 ℃條件下溶脹24 h。將保濕劑甘油及透皮吸收促進劑丙二醇、氮酮攪拌后制成B液，密封常溫保存備用。A液于4℃溶脹24 h為液體狀，取出A液在攪拌條件下將B液倒入，在常溫下快速攪拌均勻，常溫保存過夜后即得白色透明的凝膠制劑。

2 病例資料和方法

2.1 病例資料

2017年12月－2018年10月于我院門診使用鹽酸普萘洛爾凝膠治療淺表性血管瘤嬰幼兒87例，其中男25例，女62例；年齡1個月～2歲1個月，平均年齡為7.1個月；頭面部血管瘤38例，軀干四肢血管瘤49例，均符合以下入選標準和排除標準。入選標準：(1)根據患兒病史、臨床表現，必要時結合彩色多普勒超聲符合Waner和Suen的淺表性血管瘤診斷標準[5]；(2)初次就診，未經過血管瘤相關治療；(3)瘤體發展迅速；(4)告知所有患者或家屬并簽知情同意書。排除標準：(1)既往采用激光、地塞米松等其他治療方案方法治療者；(2)血管瘤伴有出血或潰瘍者；(3)伴心血管疾患者(心血管系統畸形、心率失常、低血壓等)伴肺部疾患者(哮喘、氣管支氣管炎)；(4)伴雷諾綜合征者；(5)伴PHACES 綜合征者；(6)伴低血糖者[6]。

2.2 治療方法

將普萘洛爾凝膠均勻外涂于瘤體表面，每天2次，囑患者家屬用藥期間密切觀察血管瘤大小、顏色及患兒心率、呼吸、血壓、用藥處皮膚、睡眠、精神、胃納等情況的變化。持續用藥3～6個月或至瘤體完全消退。治療后的2個月內，每2 周復查1 次，以后每月復查1次，每次拍攝病灶數碼圖像，必要時復查彩超評價瘤體變化，記錄心率。停藥指征：用藥后出現頑固性心動過緩、低血壓、支氣管痙攣、低血糖等不良反應，不適宜繼續用藥；瘤體縮小明顯，達到治愈標準；用藥療效差，效果不顯著[7]。

2.3 療效評價標準

所有病例均隨訪至治療結束后3個月，采用Achauer等提出的4級標準[7]進行療效評價。Ⅰ級(差)：瘤體縮小<25%；Ⅱ級(中)：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(好)：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(優)：瘤體縮小>75%。療效分為不顯效及顯效，Ⅰ、Ⅱ級為不顯效，Ⅲ、Ⅳ級為顯效。

2.4 統計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，有序分類資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 普萘洛爾凝膠性狀

制成的普萘洛爾凝膠均勻細膩、粘性適宜、易涂展。

3.2 治療效果

使用鹽酸普萘洛爾凝膠治療后，87例患兒血管瘤體顏色均有不同程度的變淺，由鮮紅變為暗紅，質地變軟，瘤體無繼續增大，漸變小。87例療程平均為2.8個月，經Achauer標準評定療效，Ⅰ級者2例(2.3%)，Ⅱ級者5例(5.7%)，Ⅲ級67例(77.0%)，Ⅳ級患兒13例(14.9%)，總顯效率為91.9%，其中頭頸部和軀干四肢血管瘤的療效差異無統計學意義(Hc=0.088，P>0.05)，詳見表1。

表1 不同部位血管瘤的療效比較 例(%)

3.3 典型病例

5月齡大右手掌淺表性血管瘤女嬰兒，使用鹽酸普萘洛爾凝膠外涂治療后血管瘤體變軟，顏色明顯變淺，瘤體無繼續增大，漸變小，至治療1個月后瘤體基本消失。治療前后的照片詳見圖1。

圖1 四肢淺表性血管瘤女嬰兒治療前后情況對比

3.4 不良反應

治療過程中僅有1例(1.1%)患兒出現涂藥部位輕度發紅，可自行緩解，其他患兒均無明顯不適。隨訪3個月，未見復發，也未出現因心率下降引起的不適及哭鬧，患兒的血壓、空腹血糖、睡眠及飲食均未出現明顯異常。

4 討論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒常見良性腫瘤，好發于新生兒或 1歲以內的小兒。雖然嬰幼兒血管瘤屬于良性病變，但其好發于頭面部，嚴重者可造成功能障礙或影響美觀，給患兒及其家屬帶來沉重的心理壓力。而且大量臨床觀察表明，未經治療的瘤體消退完成后有25%～69%的患兒殘存皮膚及皮下組織退行性改變，包括瘢痕、萎縮、色素減退、毛細血管擴張和皮膚松弛，國內外學者主張在血管瘤早期予以積極治療而不是等待觀察[9]。

自2008年有文獻首次報道普萘洛爾對血管瘤具有顯著作用以來，大數據臨床研究對其療效和安全性進行了評價[10]，發現其對血管瘤迅速有效，患者耐受性良好，誘導血管瘤消退的作用優于其他治療方法，不良反應小，已被建議作為治療血管瘤的一線藥物[11-12]。但同時大量研究表明，使用普萘洛爾可能會出現體位性低血壓、心率下降、支氣管痙攣、低血糖、抑郁等不良反應。外用治療血管瘤與普萘洛爾口服治療效果無差異[13]，且局部外用鹽酸普萘洛爾治療血管瘤并不會出現通過口服治療時所擔心的心率或血壓降低等不良反應。我科自2017年4月開展了應用鹽酸普萘洛爾水溶液外用治療嬰幼兒血管瘤的研究，也取得了良好的療效[14]。但局部經皮給藥制劑最關鍵的問題是藥物的透皮吸收，尤其是水溶性藥物，透皮性能極差，普萘洛爾水溶液存在易揮發、透皮效果差，不能保證局部藥物濃度，且患者家屬的接受度及配合度也較低。而凝膠制劑則具有易涂展和清洗、無油膩感、能吸收組織滲出液、黏滯度小等優點，特別有利于水溶性藥物的釋放。我科此次參照相關文獻制備的鹽酸普萘洛爾凝膠，具有較好的透皮性能、保濕效果，提高了局部用藥濃度，治療目的更強。通過臨床應用觀察，經Achauer評定療效使用鹽酸普萘洛爾凝膠外涂治療淺表性血管瘤總顯效率達91.9%，且頭頸部和軀干四肢的血管瘤療效差異無統計學意義(P>0.05)。除1例患兒出現涂藥部位輕度發紅(可自行緩解)，其他患兒均無明顯不良反應。隨訪3個月，亦未見不良反應復發，也未出現因心率下降引起的不適及哭鬧，患兒的血壓、空腹血糖、睡眠及飲食均未出現明顯異常。同時患兒的順應性強，家長的配合度及滿意度高。

普萘洛爾凝膠目前多用于治療淺表性血管瘤，其治療機制尚未明了，且其發揮作用可達到的皮膚層次也不確定，對于深部血管瘤及混合性血管瘤能否同樣產生有效的作用值得商榷，同時對體表血管瘤面積較大的患兒是否會因用藥面積較大而增加全身藥物濃度，從而帶來不良反應問題還有待臨床進一步的研究。