沙庫巴曲纈沙坦治療慢性射血分數降低心力衰竭35例臨床觀察

柯子奮，梁 妍，張芝帥，李慶軍，溫志橋，龍清霞 （廣東省湛江中心人民醫院心內一科，廣東湛江 524045）

慢性射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)具有再入院率高和預后差的特點，目前其發病率和病死率均呈上升趨勢[1-2]。慢性HFrEF的治療重點在于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統RAAS過度激活和預防心肌重構。沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有在拮抗血管緊張素Ⅱ受體的同時抑制腦啡肽酶的藥效[3-4]。本研究擬探討沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HFrEF對療效、神經內分泌因子、心臟彩超結果及不良反應的影響，以期為慢性HFrEF的治療和沙庫巴曲纈沙坦的運用提供臨床依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對象均簽署知情同意書。70例研究對象來自2017年9月至2018年9月湛江中心人民醫院心內科醫治的慢性HFrEF患者。慢性HFrEF的診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》[5]。所有慢性HFrEF患者均無血管性水腫史、癥狀性低血壓、膽汁性肝硬化、膽汁淤積、妊娠、血鉀>5.4 mmol/L、年齡>70歲、嚴重腎功能不全、惡性腫瘤等。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組和對照組的年齡分別為(56.3±4.6)、(55.7±5.2)歲，慢性心力衰竭病程分別為(3.8±1.8)、(4.1±2.5) a，兩組的性別、年齡、病程、NYHA分級及病因方面的差異沒有統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組的一般情況比較 (例)

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用常規抗心力衰竭治療，包括治療基礎疾病、休息、適當限制水鈉攝入，以及使用洋地黃類制劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、擴血管藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitor, ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體 拮 抗 劑 (angiotonin receptor blocker， ARB)等 藥物，并根據原發病進行個體化治療；觀察組停止服用ARB 藥物24 h或ACEI藥物36 h后，將常規抗心力衰竭治療方案中的ACEI/ARB藥物更換為沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20170344)。沙庫巴曲纈沙坦藥物的起始劑量為50 mg/次，2次/d，每天監測血壓情況，服用2周后復查腎功能和血鉀等，如患者耐受則將劑量增加1倍，以此類推，直至200 mg/次，2次/d。觀察組其他治療方案與對照組相同。

1.2.2 評價標準 治療3個月后，評價兩組的療效。檢測治療前和治療后(治療3個月時)的N末端B型利鈉肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide prosoma,NT-proBNP)、醛固酮和心肌肌鈣蛋白I (cardiac Troponin I，cTnI)水平。檢測治療前后的心臟彩超結果(心率、左心室射血分數、左心室舒張末期內徑、左心室后壁厚度)。統計兩組治療3個月內的不良反應。療效的判斷標準：NYHA心功能分級改善≥2級，各項臨床體征改善明顯為顯效；患者NYHA心功能分級改善1級，各項臨床體征均有改善為有效；患者NYHA心功能分級及各項臨床體征無改善甚至加重為無效。總有效=顯效+有效[6]。

1.3 統計學處理

統計學處理軟件為SPSS24.0。計數資料和有序分類資料均采用頻數和百分比表示，采用秩和檢驗或卡方檢驗分析數據。計量資料用均數±標準差±s)表示，采用t檢驗分析數據。以P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

觀察組的療效明顯優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較 例(%)

2.2 NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平

治療后，觀察組的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平明顯低于對照組(P<0.05或0.01)，見表3。

2.3 兩組心臟彩超結果的比較

觀察組治療后的左心室射血分數明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組不良反應比較

兩組不良反應經對癥處理后，均不影響療程。不良反應發生率在兩組間的差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

3 討論

慢性HFrEF具有很高的致殘率和致死率[7]。本研究結果顯示觀察組的療效優于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦可提高慢性HFrEF的療效。分析原因如下：(1)沙庫巴曲纈沙坦中的沙庫巴曲進入體內后代謝成有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，其可抑制利鈉肽的降解，進而降低血壓、擴張血管、維持水鈉平衡、抑制心肌肥厚等，有利于降低心臟前后負荷和逆轉心肌重構[8]。(2)沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦可抑制血管緊張素 II和血管緊張素 I 型受體結合，阻斷血管緊張素 II的生理活性，從而降低去甲腎上腺素對心肌細胞的毒性作用，減少血管平滑肌及心肌細胞的增生和肥厚[9]。因此，服用沙庫巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者在兩種不同藥物機制的協同作用下，療效比常規治療方法顯著，其他地區也有類似的報道[4]。

表3 兩組的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平比較 (±s，n=35，ng/L)

表3 兩組的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平比較 (±s，n=35，ng/L)

與對照組比較：a P<0.05，b P<0.01；與治療前比較：cP<0.01

組別 NT-proBNP 醛固酮 cTnI治療后治療后治療前 治療前 治療后 治療前觀察組對照組1 686.4±248.7 1 590.9±276.5 232.9±26.3 226.4±28.5 462.8±182.1bc 170.2±22.4bc 122.5±59.6ac 587.3±205.6c 189.6±20.9c 342.5±64.4 337.6±60.2152.9±55.5c

表4 兩組心臟彩超結果的比較 (±s，n=35)

表4 兩組心臟彩超結果的比較 (±s，n=35)

與對照組比較：a P<0.05；與治療前比較：b P<0.05，cP<0.01

組別 心率/(次/min) 左心室射血分數/% 左心室舒張末期內徑/mm 左心室后壁厚度/mm治療后c治療前94.6±8.5 92.9±9.2觀察組對照組68.9±7.7治療后41.1±4.2ac 72.1±8.6c治療前35.9±5.0 36.1±5.438.9±4.8b治療前55.7±9.5 56.0±8.1治療后52.9±8.8 54.3±9.3治療前10.3±2.4 10.0±2.6治療后10.1±1.9 9.8±2.0

表5 兩組不良反應比較 例(%)

神經內分泌因子NT-proBNP、醛固酮和cTnI的水平是診斷心衰和判斷心衰預后的重要指標，當心衰病情減輕時，NT-proBNP、醛固酮和cTnI在血漿中的濃度也相應減少[10]。兩組治療后的NT-PROBNP、醛固酮和cTnI水平均明顯低于治療前，提示兩種方案均能顯著降低心衰標記物的水平。觀察組治療后的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平均明顯低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低心衰標記物的水平，可從分子水平改善慢性HFrEF。分析原因可能如下：(1)沙庫巴曲纈沙坦具有明顯雙靶點調節作用，即該藥一方面可顯著抑制用血管緊張素Ⅱ受體激活RAAS，另一方面能通過腦啡肽酶抑制劑提高環磷鳥嘌呤核苷水平，進而緩解慢性HFrEF病情，降低神經內分泌因子水平[11]。(2)沙庫巴曲纈沙坦鈉片可通過作用于RASS系統和利鈉肽系統，進而減少醛固酮分泌，降低交感神經活性，抑制心肌肥大和心肌纖維化[12]。

與治療前相比，兩組治療后的心率均明顯下降，左心室射血分數均明顯升高，這與魏云杰等[13]報道的類似。觀察組治療后的左心室射血分數明顯高于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦在提高慢性HFrEF患者的心肌收縮能力方面效果顯著，分析原因可能如下：(1)沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦通過競爭性抑制血管緊張素Ⅱ的生物學效應，從而降低心臟前后負荷和室壁張力，抑制心肌細胞凋亡、心肌肥厚、心血管纖維化、交感神經過度激活、炎癥因子釋放，恢復興奮-收縮耦聯等[14]。(2)沙庫巴曲纈沙坦中的沙庫巴曲可保留利鈉肽，具有抑制心肌纖維化、心肌肥厚和增強排鈉利尿的作用，從而增強容量驅除效果和提升心臟收縮功能，同時減少利尿劑抵抗和電解質紊亂(例如低鈉血癥等)的發生[13,15]。左心室舒張末期內徑和左心室后壁厚度在兩組間的差異沒有統計學意義，分析原因可能與本研究的觀察時間短，沙庫巴曲纈沙坦這方面的作用暫未體現有關。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HFrEF在提高療效、降低神經內分泌因子水平和提高左心室射血分數方面效果顯著，值得推廣。