前列地爾聯(lián)合貝前列素鈉序貫治療急性缺血性腦卒中134例臨床觀察

黃曉東，黃 慧 （廣東省惠州市中心人民醫(yī)院神經(jīng)內科，廣東惠州 516001）

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是卒中的最常見類型，有較高的發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率和病死率[1]。目前抗血小板治療和他汀治療已被廣泛用于預防本病的復發(fā)和進展，以及降低其他血管事件的發(fā)生率。但是，AIS的病理生理非常復雜，AIS患者常合并其他血管疾病，如腎臟、心臟疾病等。因此，除預防缺血性卒中復發(fā)之外，選擇還能改善神經(jīng)功能和保護其他器官功能的治療藥物尤為重要。為此，本研究采用前列地爾聯(lián)合貝前列素鈉序貫治療AIS，并與常規(guī)治療進行比較，結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選擇2016年1月－2018年1月我院神經(jīng)內科收住的診斷符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”的診斷標準[1]，經(jīng)行頭顱CT和(或)MRI檢查證實為急性腦梗死，并排除腦出血和出血性梗死的AIS患者。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)首次發(fā)病；(3)在發(fā)病后72 h內接受治療；(4)符合TOAST分型中的大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型。排除心源性腦栓塞患者，同時排除合并凝血功能紊亂、消化道或其他部位出血、嚴重肝腎功能不全以及惡性腫瘤、創(chuàng)傷或外科手術的患者。入選268名，隨機分為實驗組和對照組，兩組患者的年齡、性別、合并疾病、血脂水平、梗死類型、神經(jīng)功能等的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1、2。本研究獲我院倫理委員會的批準，并獲得所有患者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予抗血小板聚集、他汀藥物和控制血壓、血糖等常規(guī)治療，實驗組則在常規(guī)治療的基礎上同時予前列地爾聯(lián)合貝前列素鈉序貫治療，具體方法如下：入院后先給予前列地爾注射液(北京泰德制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 μg，國藥準字H10980024)10 μg，溶于10 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈注射，1次/d，共7 d；后改予口服貝前列素鈉(北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 μg，國藥準字H20083589)序貫治療，每次20 μg，3次/d，總的治療時間為6個月。

表1 入組時兩組患者的年齡、BMI和血脂水平的比較 (±s，n=134)

表1 入組時兩組患者的年齡、BMI和血脂水平的比較 (±s，n=134)

組別實驗組對照組年齡/歲66.5±12.3 67.3±11.7 BMI 21.85±3.95 21.97±3.81總膽固醇/(mmol/L)5.57±1.33 5.73±1.37低密度脂蛋白/(mmol/L)3.69±0.91 3.71±1.13高密度脂蛋白/(mmol/L)1.19±0.31 1.21±0.39

表2 入組時兩組患者的性別、合并疾病、TOAST分型等資料的比較 (例)

1.2.2 觀察指標 入院時和治療6個月時分別測定兩組患者血清肌酐(Cr)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)和腎小球濾過率(GFR)；采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評估神經(jīng)功能缺損和病情嚴重程度；使用Barthel指數(shù)(BI)評估患者的日常生活能力，并記錄兩組治療后的復發(fā)率、病死率及治療期間的各種不良反應。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0處理，選用t檢驗和方差分析比較兩組間的差異，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腎功能與凝血功能

治療6個月時，實驗組的GFR明顯高于對照組(P<0.01)，見表3。

2.2 神經(jīng)功能及日常生活能力

治療6個月，兩組的NIHSS評分均較入院時降低，BI指數(shù)升高，且實驗組更顯著(P<0.01)，見表4。

表3 兩組患者的GFR、凝血功能比較 (±s，n=134)

表3 兩組患者的GFR、凝血功能比較 (±s，n=134)

與對照組比較：aP<0.01

實驗組 對照組指標GFR入院時治療6個月時PT/s入院時治療6個月時APTT/s入院時治療6個月時Fbi/(g/L)入院時治療6個月時64.41±20.57 78.64±14.07a 65.02±19.86 71.42±15.01 11.0±1.2 11.2±1.4 11.2±1.3 11.5±1.1 28.6±4.7 28.4±3.0 28.4±4.6 28.7±3.5 3.2±1.2 3.3±0.9 3.3±1.0 3.1±1.1

2.3 復發(fā)率和病死率

治療6個月后，實驗組與對照組分別有5、6例患者出現(xiàn)腦梗死復發(fā),兩組患者的腦梗死復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(3.7%vs4.5%，P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)死亡病例。

2.4 不良事件

兩組患者均未出現(xiàn)腦出血或其他嚴重不良事件，其中實驗組出現(xiàn)一過性面部潮紅1例，輕微的胃腸反應1例，均不影響治療。

表4 兩組患者NIHSS、BI指數(shù)的比較 (±s，n=134)

表4 兩組患者NIHSS、BI指數(shù)的比較 (±s，n=134)

與同組入院時比較：a P<0.01，與同期對照組比較： bP<0.01

NIHSS評分BI指數(shù)組別治療6個月時治療6個月時實驗組對照組入院時6.86±3.89 6.99±3.41 1.03±1.81ab 90.45±17.54ab 2.98±1.86a入院時72.82±16.68 72.90±16.7582.06±10.08a

3 討論

AIS有較高的發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率和病死率，抗血小板治療和他汀治療已被廣泛用于本病的一級和二級預防。前列環(huán)素是環(huán)氧酶和前列環(huán)素合酶在連續(xù)催化花生四烯酸后合成的前列腺素產(chǎn)物之一。前列地爾屬于天然前列腺素類物質，具有高效的生物活性，而貝前列素鈉則是一種穩(wěn)定的人工合成的口服活性前列環(huán)素(PGI2)類似物，兩者在體內的藥物作用機制相同，均能抑制cAMP介導的血小板聚集，還同時能夠抑制血管收縮和平滑肌細胞增殖[2-3]。 Tanaka[4]及 楊彬等[5]的動物研究也證明，PGI2類似物能預防大鼠腦缺血微循環(huán)障礙，并對全腦缺血/再灌注大鼠腦損傷具有明顯的神經(jīng)保護作用。

我們在AIS患者的抗血小板和他汀降脂等常規(guī)治療的基礎上，同時給予前列地爾聯(lián)合貝前列素鈉序貫治療。本文結果表明，經(jīng)過6個月的治療，所有AIS患者的神經(jīng)功能及日常生活能力均有明顯改善，與對照組比較，實驗組患者神經(jīng)功能和日常生活能力改善更為顯著，結果提示PGI2類似物對AIS患者具有明顯的神經(jīng)保護作用。Pan和Yu等[6-7]的研究發(fā)現(xiàn)PGI2的神經(jīng)保護作用的可能機制包括：誘導血管擴張、抗血小板聚集、減少氧化應激損傷、保護再灌注損傷。

然而，我們發(fā)現(xiàn)兩組患者缺血性腦卒中的復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，這可能與研究的隨訪期相對較短或樣本量相對較少有關。因此，本研究尚不能為腦血管病的二級預防提供有效的證據(jù)。為了進一步驗證前列腺素類藥物在預防二次缺血性腦卒中的作用，需要更多的參與者和更長的隨訪時間作進一步的研究。

我們還發(fā)現(xiàn)加用PGI2類藥物治療后，患者的GFR水平顯著高于對照組。PGI2類藥物可以改善AIS患者腎臟功能的原因可能包括以下幾個方面：AIS患者常合并高血壓病和(或)糖尿病，高血壓病和糖尿病在增加腦卒中風險的同時也會增加繼發(fā)性腎功能損害的風險。Jenkins等[8-9]的研究證實，PGI2可通過抗血小板、擴張血管、增加腎小管毛細血管血流灌注等途徑減輕腎小管間質缺氧缺血并改善腎功能。此外，AIS患者通常通過服用阿司匹林來抗血小板治療，而阿司匹林可導致PGI2的減少，從而降低腎小球濾過。而聯(lián)合應用前列地爾或貝前列素鈉可以彌補阿司匹林所致的內源性PGI2降低，減輕阿司匹林對腎功能的不利影響，從而達到改善腎功能的效果。

在本研究中，實驗組出現(xiàn)一過性的臉部潮紅、輕微的胃腸道反應各1例，但不影響治療。隨訪6個月，未發(fā)現(xiàn)出血等嚴重不良反應，兩組凝血功能差異無統(tǒng)計學意義。這些結果進一步表明，在急性期和恢復期使用前列地爾或貝前列素鈉不會增加出血的風險，可以認為這種治療方案是相對安全的，但更長期使用該藥物的安全性需要進一步的長期隨訪研究。