腎細胞癌患者術后生存影響因素分析

李向萌，白風霞， 張海松，代曉莉，鄒丹丹，李林倩

(河北大學附屬醫院,河北保定071000)

全球每年有超過10萬人死于腎癌,其中>90%的患者為腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)。RCC分別占男、女惡性腫瘤發病數的第7、9位[1]。流行病學調查[2]顯示，腎細胞癌在我國泌尿生殖系統腫瘤中占第2位，僅次于膀胱腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%、小兒惡性腫瘤的20%左右。因此，了解腎細胞癌患者術后生存的影響因素，對指導臨床診療、術后管理，提高患者生存率有重大意義。我國目前對腎癌患者術后的生存情況多處于單因素研究，仍缺乏大樣本、長期隨訪、多因素的臨床研究。我們對腎細胞癌患者術后生存情況進行了為期8 a隨訪觀察，分析其術后生存的迎影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年6月～2016年6月河北大學附屬醫院收治并行手術治療經病理診斷為腎細胞癌的176例患者，男123例，女53例，男女患病比例為2.32:1，年齡29～80(57.1±1.4)歲；其中有吸煙嗜好(吸煙超過6月，且每天平均>1支)66例，有飲酒嗜好(飲酒超過6月，且每天平均純酒精>30 g)57例；參考中國2010版高血壓防治指南中的高血壓診斷標準[3]患高血壓93例；患糖尿病33例[4]；腫瘤最大直徑1.2～15 cm；病理類型透明細胞癌148例，乳頭狀細胞癌10例，嫌色細胞癌6例，混合細胞癌6例，少見類型6例(包括多房性囊性腎細胞癌3例，梭型細胞癌2例，腎平滑肌肉瘤1例)；根據第七版AJCC 癌癥分期標準[5]的TNM分期為Ⅰ期114例，Ⅱ期40例，Ⅲ期20例，Ⅳ期2例；根據2015版中國腎癌診治指南標準[6]的Fuhrman分級Ⅰ級24例，Ⅱ級114例，Ⅲ級27例，Ⅳ級11例；手術方式為開放性腎癌根治性切除術22例，開放性腎癌部分切除術6例，經腹腔鏡腎癌根治性切除術124例，經腹腔鏡腎癌部分切除術24例。納入標準：病史、臨床及病理資料詳實完善，所有患者均經手術治療，且術后病理示腎細胞癌；獲得準確術后隨訪，有確切的起始日期、終點日期和終點上生存狀態；獲得患者知情同意。排除標準：住院期間病歷資料不完整；隨訪資料不完整，或因電話關機、拒答、停機等原因失訪。

1.2 資料收集及隨訪方法 收集176例患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙嗜好、飲酒嗜好、腫瘤側別、腫瘤最大直徑、病理類型、TNM分期、Fuhrman分級、手術方式、術中出血、手術時間、有無合并疾病(糖尿病、高血壓)、手術前化驗結果(肌酐水平、胱抑素水平、β2-微球蛋白水平、腎小球濾過率估值、是否伴有血尿、是否伴有蛋白尿)。

隨訪至2018年6月，隨訪頻率為每月1次，隨訪內容應主要包括最近一個月有無進行實驗室檢查、影像學檢查并記錄結果、有無臨床不適癥狀、生存狀態及死亡原因等情況，并建立隨訪表。以電話隨訪及門診隨訪為主要隨訪方式，完整填寫隨訪表，對電話關機、停機患者進行入戶隨訪。經入戶隨訪仍無法獲取隨訪資料時記為失訪。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行處理。預后分析采用壽命表法進行單因素分析與建立二元Logistic回歸模型進行多因素分析，確立影響腎細胞癌術后預后獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

176例患者資料完整且獲得隨訪者175例，失訪1例，隨訪率99%。隨訪時間1～98個月。患者術后1、3、5年生存率分別是92.6%、84.6%、80.0%，平均生存期為80.7個月。在36例死亡患者中，因腎癌復發或轉移死亡33例，因腎衰合并心衰死亡2例，因急性心梗死亡1例。

腎細胞癌患者術后生存與年齡、糖尿病、腫瘤最大直徑、TNM分期、Fuhrman分級、病理類型、手術方式、手術時間、術前存在血尿、術前eGFR水平、術前β2-微球蛋白水平有關(P均<0.05)；而與性別、吸煙嗜好、飲酒嗜好、高血壓、腫瘤側別、術中出血、術前存在蛋白尿、術前血肌酐水平、術前胱抑素水平等9無關(P均>0.05)。

建立二元Logistic回歸模型，經Hosmer -Lemeshow檢驗值為0.861，模型擬合度高。多因素分析結果顯示：腎細胞癌術后生存期與糖尿病、TNM分期、Fuhrman分級、術前存在血尿有關(95%CI分別為0.039～0.537,0.135～0.779,0.605～0.938,0.353～0.965,P均<0.05)。見表1。

表1 腎細胞癌患者術后生存的危險因素分析結果

3 討論

早期腎癌的檢出率較前升高，腎癌的預后越來越受到關注[7]。RCC治療方法很多，手術切除術是局限性RCC的首選治療方法，包括根治性腎切除和部分腎切除，并依據腎癌TNM分期系統選擇手術方式[8]。雖然RCC可以通過手術完全切除，但術后仍會出現復發或轉移，復發率1.1%～6.0%[9]，并導致癌癥相關的死亡事件發生[10]。本研究中，因腎衰合并心衰死亡2例，其原因可能與手術切除腫瘤時部分正常腎組織也被連帶切除，并且隨著年齡的增長腎臟體積逐漸縮小，皮質變薄，腎小球單位減少，腎小球變性、硬化，基底膜增厚，腎小管細胞數量減少，上皮細胞萎縮，彈性纖維增多，內膜增厚，這些因素共同增加了慢性腎臟病不良相關事件的發生率[11]。本研究對可能影響腎細胞癌患者術后的生存的多種因素進行客觀評價。可能影響腎細胞癌患者術后生存的因素很多，本研究結果顯示,糖尿病、TNM分期、Fuhrman分級、術前存在血尿是RCC的獨立危險因素。

許多研究[12]顯示，腎細胞癌的發病率存在性別差異，本研究男女患病比例為2.32:1，男性患者較女性患者發病率兩倍余，其原因可能與男性大量抽煙、酗酒，社會工作繁重，精神壓力較大等因素有關。本研究顯示腎細胞癌患者，發病年齡(57.1±1.4)歲。有研究顯示年齡是腎癌術后腎功能主要影響因素之一，尤其65歲以上患者術后腎功能下降顯著[13]。

糖尿病和腎細胞癌患者生存之間的關系，許多研究的結果并不一致。2型糖尿病和腎細胞癌的發生及發展有聯系，許多關于胰島素和胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors, IGFs)對RCC影響逐漸受到關注。此外，炎細胞因子、活性氧和脂質過氧化的激活是糖尿病促進癌癥發生、發展的主要原因，合并糖尿病的RCC患者比單純RCC的預后要差，糖尿病既影響RCC的發生，又是RCC進展的獨立危險因素[17]。Lee等[14]研究了1 581例腎細胞癌患者的臨床資料后發現，其中合并糖尿病者185例，分析顯示糖尿病為腎細胞癌患者預后的危險因素。本研究進一步經過二元Logistic回歸模型進行多因素分析提示，糖尿病為腎細胞癌患者術后生存的獨立危險因素。因此，在合并糖尿病的腎細胞癌患者術后管理過程中，應更注意血糖的控制。另外，本研究發現，行手術治療的腎細胞癌患者中，糖尿病患病率18.75%。腎細胞癌患者中糖尿病患病率高于普通人群，其他研究[15]報道中也有類似現象，但其發生原因目前尚不明確。本研究進行多因素分析結果顯示，糖尿病是腎細胞癌手術患者總生存率的獨立預測因子，并且高糖化血紅蛋白可以獨立預測術后病情進展情況。

有研究[16]表明，腎細胞癌組織病理類型與腎癌的預后相關，腎透明細胞癌較乳頭狀細胞癌及嫌色細胞癌預后更差。本研究結果表明，TNM分期、Fuhrman分級、病理類型3個因素中，前兩者為腎細胞癌患者術后生存的獨立危險因素，而腎癌病理類型，僅為腎細胞癌患者術后生存的危險因素，并非獨立危險因素，可以認為腎癌病理類型對腎細胞癌患者術后生存的影響，可能是其他各因素交互作用的結果。為了評估Fuhrman分級RCC腫瘤特異性生存率和總體生存率的影響，Borgmann等[17]收集了歐洲和北美18個中心經根治性腎切除或部分腎切除術后組織病理學資料，結果顯示Fuhrman分級是影響RCC患者術后生存的重要因素。

一項納入了1 352 例T1a～T2b腎癌患者的研究[18]表明血尿為腎癌預后的獨立危險因素，其研究樣本量大，可信度高，但并未納入T3～T4以及有淋巴結轉移或腎外轉移的患者。本研究患者涵蓋不同TNM分期，結果表明初診時存在血尿為腎細胞癌患者術后生存的獨立危險因素。關于術前存在血尿降低RCC患者術后生存率的研究尚較少，機制仍不明確，有待進一步研究。

本研究隨訪時間長，樣本量大，隨訪率高(隨訪率99%)，但同時應認識到隨訪可能存在記憶偏倚，其中各影響因素之間的關系及各組間構成因素的關系仍有待日后進一步的亞組分析。腎細胞癌是遺傳因素和環境因素共同作用的結果，腎細胞癌患者術后生存情況也隨地區不同、種群不同，因遺傳背景和生活習慣的差異而不盡相同。本研究為單中心研究，仍有待開展多中心研究以更全面、更系統地分析影響腎細胞癌術后生存的危險因素。

綜上所述，糖尿病、TNM分期、Fuhrman分級、術前存在血尿為影響腎細胞癌患者術后生存的獨立危險因素。患有糖尿病的腎細胞癌患者術后應重視控制血糖水平；對TNM分期與Fuhrman分級級別較高、存在血尿的腎細胞癌患者，建議采用一些更加優化的治療策略，同時可以選用更密切的隨訪，以期更早的發現腎癌復發或轉移情況，延長腎細胞癌患者術后生存時間。