拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉預防卒中后癇性發作的臨床有效率分析

王國卿 ，王軍，沈象鵬 .濱州市人民醫院神經內科，山東濱州 56600；.濱州市人民醫院放射科，山東濱州 56600

卒中后癇性發作是指卒中前無癲癇發作的病史，并排除腦部和其他代謝性病因后在卒中后一定時間內出現癇性發作。卒中后癇性發作 （post-stroke seizure）、 卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）是卒中常見的并發癥或卒中發病癥狀，60歲以上后的新發癇性發作有1/3是卒中所致或相關，其發生、發展會影響到卒中病人的病情發展、后期的生存質量。從1864年Jackson報道腦血管病與癲癇關系以來，雖然對進行了大量研究，但對于卒中后是否應該針對卒中后癲癇高危人群預防性使用抗癲癇藥物 （AEDS），目前尚有爭議且證據不足，傾向認為：患者的預防性試驗旨在預防卒中后癲癇和癲癇似乎不可行[1]。為觀察早期、短期應用拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉預防卒中癇型發作、癲癇的臨床有效率，該研究選取2012年3月—2016年4月符合標準的卒中后癇性發作的高危人群843患者進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究對象為843例腦卒中患者，即屬于癲癇發作的高危人群，按照抽簽方法的不同分為兩組：觀察組 （給予拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療共422例）和對照組（不應用AEDS，共421例）；隨訪觀察2年時間。

納入標準：①均符合腦卒中診斷標準，經相關檢查確診[2]；且發病48 h內入院；②于腦卒中未出現癇發作癥狀；③自愿參加該次研究，簽署知情同意書；④屬于卒中后癇性發作的高危患者[3-4]；⑤經過醫院倫理委員會通過該實驗方案。

排除標準：①存在腦外傷；②合并嚴重藥物禁忌癥；③存在顱腦手術既往史；④既往癲癇、癇性發作及該次卒中后入院時已經癇性發作；⑤卒中入院時已經超過48 h；⑥除外卒中后開顱手術的患者;⑦嚴重肝腎、心臟功能不全患者。

根據首次癇性發作事件在卒中后出現的時間，卒中后癇性發作以2周[5]為界限可分為早發性癇性發作（early seizure，ES）和遲發性癇性發作（late seizure，LS）；在卒中后出現2次及以上非誘發性癇性發作（間隔24 h）既被認定為卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）。

1.2 方法

兩組患者均按照相關《指南》實施腦卒中規范化治療，如給予溶栓、血管內治療、控制血壓、抗栓及維持神經系統、電解質平衡等藥物治療。

對照組：未實施任何AEDS預防。

觀察組：給予拉莫三嗪（國藥準字H20050596、2017080609）聯合丙戊酸鈉（國藥準字H41022917、2017060807）預防，前者 25 mg，Bid；丙戊酸鈉 0.2，Tid；應用2周時間后逐漸停藥。

1.3 觀察指標

觀察指標：①早發（2周內）型癇性發作、癲癇與遲發（2周～2年）型癇性發作、癲癇發病率、持續的時間、發作次數；②卒中后首次癇性發作出現時間（卒中后多久）。

1.4 統計方法

均選擇SPSS 21.00統計學軟件分析，組間比較選擇χ2值與t值，其中計量資料與計數資料采用（±s）與百分比表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較臨床資料

兩組在年齡、卒中類型、卒中嚴重程度等指標對比中差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2 比較癲癇發作所占比例

觀察組的早發癇性發作所占癲癇發作比例低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；而兩組患者在遲發性癇性發作所占癲癇發作比例對比中差異無統計學意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩種癲癇類型的發作所占比例比較

2.3 比較卒中后首次癲癇發作間隔時間比較

用藥組卒中后首次癲癇發作間隔時間長于不用預防藥物組數據，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組卒中后首次癲癇發作間隔時間[（±s），周]

表3 兩組卒中后首次癲癇發作間隔時間[（±s），周]

組別 首次癲癇發作間隔時間觀察組（n=422）對照組（n=421）t值 P值9.85±0.52 7.05±0.32 94.12 0.01

2.4 比較癲癇發作次數及發作持續時間

觀察組癇性發作次數及發作持續時間低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表 4。

表4 兩組癇性發作持續時間比較[（±s），min/次]

表4 兩組癇性發作持續時間比較[（±s），min/次]

組別觀察組（n=422）對照組（n=421）t值P值ES LS 2.65±0.36 3.69±0.75 68.51 0.01 4.01±0.25 3.96±0.29 0.14 0.74

3 討論

對于卒中后癇性發作及卒中后癲癇的防治包括兩個方面，①針對卒中及其病因、危險因素的防治；②癇性發作或癲癇的防治。在針對卒中的病因的治療上，規范的二級預防策略，控制卒中危險因素，可以降低卒中復發的風險。但在卒中后癇性發作及PSE的治療上，尚缺乏相關的治療指南或專家意見共識。對于抗癲癇治療開始的時機以及持續時間、使用藥物的種類尚無統一標準[6]。由于應用AEDS可能會影響病人肝腎功能、血凝狀況，對于卒中患者目前傾向選擇廣譜、對意識影響小的新型AEDS。拉莫三嗪聯是一種新型抗癲癇藥物，主要是通過對電壓依賴性鈉通道的阻滯起到抑制興奮性神經遞質于病理狀態下釋放的作用；丙戊酸鈉是一種廣泛非鎮靜性抗癲癇藥物，可對失神發作及全身強直陳攣發作起到顯著緩解作用，即是通過血腦屏障起到抑制氨基丁酸轉化酶及丁醛酸脫氫酶釋放的作用，繼而達到抗癲癇的目的，該藥物可在發揮抗癲癇作用的同時不影響神經細胞正常電活動[7]，所以該實驗選用了該兩藥物。

該研究中研究結果：早發型癇性發作及早發癲癇：發病率（χ2=16.87，P=0.01）、發作時間持續（χ2=68.51，P=0.01）比較，觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義；這與2006年Ryvlin和2012年Gilad研究類似的結果，AEDS對于防治卒中后癲癇、癇性發作有效的方法。但是早期、短時間（2周）應用AEDS對于遲發型癇性發作及癲癇發作的預防作用，無相關研究，該實驗中：兩組中在發病率（χ2=0.03，P=0.87）、發作時間持續上比較沒有統計學差異；也就是說從本實驗中認為早期應用AEDS對于預防晚發型癇性發作、癲癇沒有明顯的效果。至于首次癇性發作時間：觀察組卒中后首次癲癇發作間隔時間長于對照組，差異有統計學意義（χ2=94.12，P=0.01）。可能與觀察組應用AEDS后早發型癇性發作及早發癲癇明顯減少，統計中多位2周后的遲發型癇性發作及早發癲癇有關，從而進一步證實AEDS只對應用期的早發型癇性發作、癲癇有作用，對晚發型癇性發作、癲癇作用無統計學意義。這從治療學的另一個側面進一步了早發性、遲發型癇性發作、癲癇具有不同的發病機制[8]。

該研究中可以得到如下結論，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉對于ES及癲癇有預防功能，但對于LS及癲癇無預防功能。盡管本實驗組中沒有明顯的藥物對肝腎功能影響的副作用，但是在分組中的基線資料中缺少出血體積、梗死體積等更為詳盡的統計及忽略對神智影響的進一步觀察等局限性，影響了其在臨床中的推廣應用，建議在臨床中，個體化應用。同時沒有對比其他新型AEDS藥物的效果，建議進一步相關研究。