子宮內膜息肉電切術后應用左炔諾孕酮宮內緩釋系統的療效觀察

樓帥，邵明君，胡旻

（金華市中心醫院，浙江 金華321000）

子宮內膜息肉是婦科常見疾病之一，由子宮內膜增生導致，多見于35歲以上女性[1]，主要表現為月經量增多，月經紊亂，陰道不規則流血，是導致不孕的常見原因之一[2]。其發病機制尚不明確，可能與炎癥、內分泌紊亂、病原體感染等有關。子宮內膜不同部位雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）含量不同，激素受體的異常表達可使子宮內膜增生形成息肉[3-4]。此外，細胞因子的分泌異常在子宮內膜息肉的形成過程中也發揮重要作用[5]。目前其治療以手術為主，宮腔鏡下子宮內膜息肉電切術（TCRP）為首選方法，但單純手術治療術后復發率高[6]。目前臨床上多在術后宮腔內放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）或口服避孕藥等措施來降低復發率，本研究擬探討術后不同干預措施對子宮內膜息肉復發率的影響及其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1-12月本院收治的子宮內膜息肉80例為研究對象。納入標準[7]：（1）術后病理確診為子宮內膜息肉伴異常子宮出血；（2）無宮腔鏡手術禁忌證；（3）近期無生育要求。排除標準:（1）合并心、肝、腎等內科嚴重疾病及嚴重貧血者；（2）生殖系統合并急性感染或癌變者。按隨機數字表法將80例分為左炔諾孕酮組和對照組各40例。左炔諾孕酮組年齡29-49歲，平均（39.6±4.3）歲，病程 6～12 個月，平均（7.9±0.8）個月，孕次（2.3±0.5）次，產次（1.3±0.3）次；對照組年齡 28-48 歲，平均（37.6±3.9）歲，病程 6～12 個月，平均（8.3±0.6）個月，孕次（2.1±0.4）次，產次（1.4±0.2）次。 兩組在年齡、病程、孕次、產次等一般資料方面比較差異無統計學意義 （均P＞0.05）。納入患者均知情同意并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 于行經后5-7天行TCRP術，術后常規予頭孢呋辛1.5g靜脈滴注預防性抗感染，2次/d，共3天。左炔諾孕酮組術后放置左炔諾孕酮宮內節育器 1 枚（德國拜耳，H20140237，規格 20μg/24h）。對照組在術后于月經周期的第10天口服黃體酮膠囊（Besins Manufacturing Belgium 公司， H20090062，0.1g/片）0.1g/次，2 次/d，連續服用 2 周，共用藥 3 個周期。

1.3 觀察指標 （1）采用B超檢測兩組治療前及治療后3、6、9、12個月月經周期第10天子宮內膜厚度。 （2）采用月經失血圖（PBAC）評分法[8]評估兩組治療前及治療后 3、6、9、12 個月的月經量。（3）治療前及治療后12個月用擴陰器擴展陰道，注入5mL無菌生理鹽水，反復沖洗3次，收集15mL灌洗液于離心管中，采用ELISA法檢測灌洗液中細胞因子白介素-6 （IL-6）、IL-1β、人干擾素-γ（IFN-γ）、轉化生長因子-β1 （TGF-β1）、胰島素生長因子（IGF-1）的水平。（4）術中及術后1年取部分子宮內膜，采用免疫組化法檢測雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的表達，根據染色深淺分為4級。0級：不著色；1級：輕度著色；2級：中度著色；3級：重度著色，0-3分別代表 ER和PR的陰性、弱、中、強表達。（5）采用化學發光法檢測血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）濃度的變化。（6）觀察兩組治療12個月后的療效、復發率及不良反應發生情況。療效判定標準[9]：月經量恢復正常，月經規律，子宮內膜厚度8～10mm，1年內息肉無復發為顯效；無痛經，無不規則出血，出血量未恢復正常，超聲檢查子宮內膜厚度≤12mm，復發息肉呈單發為好轉；月經量較前無改善，合并不規則流血，息肉復發呈多發為無效?？傆行?（顯效+好轉）/總例數×100%。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0對數據進行統計學分析，計數資料以頻數及百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗。

2 結果

2.1 子宮內膜厚度 兩組治療前子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后 3、6、9、12個月，左炔諾孕酮組子宮內膜厚度均薄于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2月經量 治療前兩組月經量PBAC評分均＞100mL， 表明月經量均增多。 治療 3、6、9、12個月后，左炔諾孕酮組月經量均少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表 2。

2.3 宮腔灌洗液細胞因子 治療12個月后，兩組宮腔灌洗液中IL-6、TGF-β1水平較治療前升高，IL-1β、IFN-γ、IGF-1 水平較治療前降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；組間比較，治療12個月后，左炔諾孕酮組陰道灌洗液中IL-6、TGF-β1 較對照組增加，IL-1β、IFN-γ、IGF-1 較對照組減少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。詳見表3。

2.4 內膜激素受體 與治療前比較，兩組治療12個月后子宮內膜腺上皮及間質的ER、PR均明顯減少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；與對照組比較，左炔諾孕酮組子宮內膜腺上皮及間質處ER、PR均減少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.5 血清性激素水平 治療前后，兩組血清性激素FSH、LH、E2、P水平無明顯改變，治療后兩組間比較，各指標差異也無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 兩組治療前后子宮內膜厚度比較（x±s，cm）

表2 兩組治療前后月經量比較（x±s，mL）

表3 兩組治療前后宮腔灌洗液細胞因子比較（x±s，pg/mL）

表4 兩組子宮內膜激素受體表達分級比較（x±s）

表5 兩組血清性激素水平比較（x±s）

2.6 療效及復發率 治療12個月后，左炔諾孕酮組的臨床有效率（92.5%）明顯高于對照組（75.0%），差異有統計學意義 （P＜0.05）。對照組復發8例（20.0%），左炔諾孕酮組復發2例（5.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 兩組療效比較[n（%）]

2.7 不良反應 對照組不良反應發生率顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），詳見表7。

表7 兩組不良反應發生率比較（n）

3 討論

LNG-IUS是一種新型激素宮內避孕系統，外形為T型支架，含左炔諾孕酮52mg，每天可緩慢而穩定地向宮腔內釋放20μg左炔諾孕酮，其在宮腔內的濃度約為血液中的1000倍，在子宮內發揮高效價孕激素作用，阻止子宮內膜中雌激素合成，加速子宮內膜細胞凋亡，抑制子宮內膜增生，促進子宮內膜腺體萎縮和間質蛻膜化，使內膜厚度變薄，子宮肌層收縮加強，螺旋小動脈管壁增厚，使月經量減少，起到維持正常月經周期的作用[10-11]。黃體酮通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸，降低體內FSH、LH水平，抑制內膜增生，促進內膜萎縮，維持子宮內膜正常免疫微環境，有效減少月經量，使月經周期正常[12]。本研究結果表明，與口服黃體酮相比，應用LNG-IUS可減少月經量，使子宮內膜厚度明顯變薄，提高子宮內膜息肉臨床有效率，并降低復發率及不良反應發生率。

子宮內膜息肉由間質、腺體及血管構成[13]，目前宮腔鏡下手術切除是其治療首選，但是術后復發率高成為臨床亟待解決的問題。研究表明，子宮內膜息肉的形成與雌、孕激素受體失衡及細胞因子水平密切相關[14]。ER和PR主要分布于腺上皮和間質細胞，雌、孕激素分別與ER、PR結合使子宮內膜發生周期性變化，雌激素可促進ER和PR合成，而孕激素則抑制這兩種受體合成，ER表達水平升高可使子宮內膜增生異常而致息肉形成[15-16]。LNG-IUS和黃體酮均可通過下調子宮內膜內ER、PR的表達，調整子宮內膜內激素受體的不均衡狀態，抑制子宮內膜增生，促進子宮內膜腺體萎縮，ER的下調可使內膜對雌激素反應不敏感，抑制子宮息肉形成，降低復發率。本研究結果顯示，兩組治療后腺上皮ER、PR，間質ER、PR表達均顯著下調，左炔諾孕酮組下調更多（P＜0.05），提示術后放置LNG-IUS對ER、PR的下調作用較黃體酮更優。

在雌孕激素的作用下細胞因子，如IGF、TGF等可參與調節子宮內膜功能，使內膜呈現周期性變化[17-18]。Inagaki等[19]研究發現，子宮內膜息肉患者宮腔灌洗液中IL-1β、IFN-γ水平明顯升高，亦有研究發現，子宮內膜息肉組織中IGF-1高表達[20]，表明這三種細胞因子可能與子宮內膜息肉的形成有關。LNG-IUS或黃體酮可使子宮內膜腺體萎縮，間質蛻膜化。因高濃度孕激素樣作用形成的蛻膜樣變化可分泌IL-6、TGF-β1等細胞因子，這些細胞因子之間相互作用、相互調控以維持子宮內膜微環境的穩定[21]。TGF-β1、IL-6在增生期含量較低，因此在子宮內膜息肉患者的宮腔灌洗液中其水平較低或無法檢測，用藥后蛻膜樣改變，TGF-β1、IL-6 水平升高， 提示 TGF-β1、IL-6 可抑制內膜增生預防息肉形成[22]。本研究結果顯示，應用LNG-IUS治療后宮腔灌洗液IL-6、TGF-β1水平升高，IL-1β、IFN-γ、IGF-1 水平降低，LNG-IUS 可調節子宮內膜微環境，其效果較黃體酮治療更優。

綜上所述，宮腔鏡下電子息肉切除術后放置LNG-IUS可降低子宮內膜雌、孕激素受體水平，減少宮腔液 IL-1β、IFN-γ、IGF-1，升高 IL-6、TGF-β1，促進子宮內膜腺體萎縮，使子宮內膜變薄，月經量減少，以降低子宮內膜息肉復發率，改善臨床癥狀，提高子宮內膜息肉切除術后臨床治療效果。