多發性骨髓瘤血清IL-6水平的變化及意義

鄭瑞，戴美珍，沈芝穎，陳葆國

（浙江省臺州醫院，浙江 臨海 317000）

多發性骨髓瘤（MM）是由骨髓內突變的漿細胞失控、破壞性生長所導致的一種致命的惡性B細胞腫瘤[1]，其發病率約占血液系統惡性疾病的10%[2]。IL-6是漿細胞發育的關鍵細胞因子[3]。曾有MM血清IL-6水平與預后相關性的報道[4-5]，但血清IL-6在MM與反應性漿細胞增多（RP）兩種疾病中的差異知之甚少。本文探討MM及RP患者的血清IL-6水平差異，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年3月-2018年10月本院收治的MM及RP為研究對象。其中RP以骨髓漿細胞比率≥3%為標準納入[6]，包括感染組和自身免疫性疾病組。感染組中細菌感染為經骨髓或血培養明確，病毒感染為相應血清學IgM抗體檢測或聚合酶鏈式反應（PCR）檢測證實為現階段感染；自身免疫性疾病組為有明顯臨床癥狀，血清自身抗體陽性或曾確診而現階段處于活動期者。MM診斷標準參考中國多發性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）[7]，入組患者均為初次確診。四組臨床資料詳見表1。

1.2 方法 （1）血清IL-6細胞因子檢測：采用流式細胞微球陣列（CBA）技術，按試劑盒（美國BD公司）說明進行。BD FACS cantoⅡ流式細胞儀（美國BD公司）獲取5000個微球，FCAP Array軟件進行分析。（2）MM臨床治療方法：行DVD方案（脂質體多柔比星60mg/d1；長春新堿1mg/d1-4；地塞米松40mg/d1-4）方案，或 VDT（萬珂針 2.7mg/d1，8，15；地塞米松 20mg/d1-2，8-9，15-16；沙利度胺 100mg，每晚口服）。

1.3 統計學處理 使用SPSS 24.0進行分析，計量資料描述用中位數（范圍）表示，多組間的比較先進行正態分布和方差齊性檢驗，方差不齊情況下采用多獨立樣本的秩和檢驗 （Kruskal-Wallis檢驗），兩兩比較選擇All pairwise法，性別構成比采用Pearson卡方檢驗，生存分析采用Log Rank法比較Kaplan-Meier生存曲線。

2 結果

2.1 臨床資料比較 四組年齡構成上無明顯差異，MM組較其余各組年齡更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。MM組、感染組及自身免疫性疾病組IL-6水平均明顯高于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三者兩兩比較發現，感染組IL-6水平高于自身免疫性疾病組，差異有統計學意義 （P＜0.05）；而MM組IL-6水平與感染組和自身免疫性疾病組差異均無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 四組臨床資料比較

2.2 IL-6水平分級與MM預后的關系 以MM血清IL-6濃度中位值7.67 pg/mL為界點，把MM分為高表達IL-6組 （21例）和低表達IL-6組（17例），比較兩組間總體生存時間（OS）。結果顯示，低表達組中位OS為42個月，高表達組中位OS為39個月，兩組間生存曲線比較差異無統計學意義（Log Rank 值為 2.613，P=0.106）。 詳見圖 1。

圖1 不同IL-6水平患者OS曲線

3 討論

IL-6可來源于單核-吞噬細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、T細胞和B細胞等，作為關鍵的細胞因子在B細胞增殖分化及抗體分泌過程中發揮至關重要的作用[6]。漿細胞的發育和免疫球蛋白產生離不開IL-6[8]，Jego等[9]用IL-6在體外成功誘導了漿母細胞向成熟漿細胞的轉變過程。本文感染組和自身免疫性疾病組血清IL-6水平均明顯增高，其中繼發于感染的漿細胞增多癥者IL-6水平更高，證實了IL-6對感染期人體的免疫調節角色，在急性感染期，大量的抗原刺激可導致激烈的細胞及體液免疫。

漿細胞腫瘤患者IL-6通常來源兩個途徑：（1）自分泌。有報道[10-12]稱漿細胞腫瘤增殖通過自分泌產生IL-6維持自身增殖；（2）旁分泌。更多資料[13-14]表明漿細胞腫瘤患者骨髓微環境（包括基質細胞及髓細胞等）是IL-6的重要來源。所以MM血清IL-6水平升高與骨髓瘤生物學特性和生長環境有關。本文MM組血清IL-6較正常對照組明顯升高，與反應性漿細胞增多癥比較無明顯差異，推測反應性漿細胞增多癥由于全身炎癥反應明顯，大量分泌的IL-6在循環血中更容易檢測到，相反，MM患者IL-6主要來源于骨髓微環境[13-14]，因此在血清學檢測中，MM患者的IL-6高水平相對反應性漿細胞增多癥組并無優勢。

除外促進骨髓瘤細胞的增殖，IL-6還能通過增強骨髓瘤細胞對抗瘤藥物的耐受而抑制其凋亡；IL-6可通過作用于瘤細胞周圍的基質細胞，重塑骨髓造血微環境，使其達到促進腫瘤細胞生長、骨吸收及免疫抑制的作用[15]。正因為如此，IL-6成為MM獨立預后因子，被應用于臨床研究[5]。本文對初治MM根據IL-6血清濃度的高低分為兩組，結果提示，高IL-6組與低IL-6組在總體生存時間方面無明顯差異，與以往報道血清IL-6水平偏高的MM患者預后差[4-5]的結論有一定出入。作者分析造成這種差異的原因可能有：（1）MM腫瘤存在異質性，不同個體差異較大，IL-6對MM預后影響作用有限；（2）本文樣本容量相對較少，導致了結果的局限性。

通過對MM與RP血清IL-6水平的比較分析，并比較IL-6表達水平不同的MM臨床預后，豐富了臨床醫生對MM免疫狀態及微環境的認識。然而，因為MM存在異質性，對IL-6依賴型和非依賴型的骨髓瘤細胞研究有限[15]，希望在本研究基礎上，完善骨髓瘤細胞表面受體及信號通路的相關分析，進一步探討不同患者骨髓瘤細胞對IL-6的敏感性，為臨床探索通過阻斷IL-6 途徑達到免疫治療MM的研究提供更多實驗室證據。