基于傾向性評(píng)分匹配的HIV感染者自然進(jìn)展的影響因素分析

夏振華，賈曉燦，張衛(wèi)萍，王 曼，楊永利，施學(xué)忠

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)編輯部 鄭州 450001

HIV感染者自然史是在未接受抗病毒治療(antiretroviral therapy, ART)的情況下，HIV感染者的疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸情況。根據(jù)感染時(shí)間及臨床表現(xiàn)，可以將HIV感染者劃分為快速進(jìn)展者(rapid progressors, RPs)、典型進(jìn)展者(typical progressors, TPs)和長期不進(jìn)展者(long term non-progressors, LTNPs)[1-3]。隨著ART的全面推廣，特別是2015年WHO發(fā)布HIV感染“發(fā)現(xiàn)即治療”的原則[4]，受研究對象來源的影響，對HIV感染者自然史的研究變得更加困難。傾向性評(píng)分匹配法(propensity score matching, PSM)是一種用于觀察性研究組間混雜因素事后均衡的數(shù)據(jù)預(yù)處理方法，能有效均衡組間混雜因素，減少偏倚[5-6]。本研究擬采用PSM均衡相關(guān)混雜因素，構(gòu)建條件logistic回歸模型探討HIV感染者自然進(jìn)展的影響因素，為延緩HIV感染者疾病進(jìn)展提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象回顧性收集河南省某AIDS高發(fā)地區(qū)1995～2016年確診HIV感染者的基線及隨訪信息。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):實(shí)驗(yàn)室確診為HIV陽性；初次記錄時(shí)處于HIV感染狀態(tài)；在病程進(jìn)展中未接受ART。排除標(biāo)準(zhǔn)：查無此人或重復(fù)報(bào)告病例；確診時(shí)年齡為14歲及以下病例；死亡時(shí)仍未進(jìn)展為AIDS的病例。

根據(jù)基線及歷次隨訪時(shí)疾病記錄狀態(tài)篩選出研究對象中的RPs和TPs。確診時(shí)為HIV感染狀態(tài)，且未接受ART治療，在5 a內(nèi)進(jìn)展為AIDS納入RPs組(n=1 716)，在5～8 a內(nèi)進(jìn)展為AIDS納入TPs組(n=379)。

1.2研究內(nèi)容收集研究對象的一般人口學(xué)特征(年齡、性別、民族、婚姻狀況、職業(yè)、文化程度等)，感染途徑，樣本來源和基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)等信息。以分組變量(TPs組=1，RPs組=0)為因變量，將性別、地區(qū)、民族、是否親密接觸和是否同伴教育作為協(xié)變量，采用PSM法計(jì)算各研究對象的傾向性評(píng)分進(jìn)行1∶1匹配。將職業(yè)、婚姻狀況、文化程度、感染途徑、樣本來源、配偶感染狀況、基線是否伴隨臨床癥狀、確診時(shí)年齡和基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)作為感興趣變量，即研究變量，分析HIV感染者自然進(jìn)展的影響因素。

1.3統(tǒng)計(jì)分析采用Excel 2010整理數(shù)據(jù)，采用SPSS 22.0完成PSM模型構(gòu)建及數(shù)據(jù)分析，標(biāo)準(zhǔn)化差異圖的繪制由R3.5.0軟件完成。用PSM 1∶1匹配RPs組和TPs組，設(shè)定卡鉗值為0.02，采用標(biāo)準(zhǔn)化差異檢驗(yàn)匹配后協(xié)變量的均衡性[7]。分別利用匹配前、后數(shù)據(jù)應(yīng)用非條件和條件logistic回歸模型進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1研究對象的各變量構(gòu)成比共有374對匹配成功。匹配前后兩組各研究因素分布情況見表1。

表1 匹配前后兩組各研究因素的分布 例(%)

2.2PSM前后協(xié)變量均衡性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化差異圖(圖1)顯示：經(jīng)1∶1 PSM后TPs組和RPs組各協(xié)變量標(biāo)準(zhǔn)化差異值均小于0.1，說明兩組間協(xié)變量分布均衡。

圖1 經(jīng)1∶1 PSM后兩組協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)化差異圖

2.3HIV感染者自然進(jìn)展的影響因素分析

2.3.1 匹配前分析 非條件logistic回歸分析(表2模型1)顯示：感染途徑、樣本來源、配偶感染狀態(tài)、基線是否伴隨臨床癥狀、確診時(shí)年齡及基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)影響HIV感染者的自然進(jìn)展。

2.3.2 匹配后分析 條件logistic回歸分析(表2模型2)顯示：感染途徑、樣本來源、基線是否伴隨臨床癥狀、確診時(shí)年齡及基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)影響HIV感染者的自然進(jìn)展。

表2 匹配前后HIV感染者自然進(jìn)展的影響因素分析

2.3.3 模型擬合效果評(píng)價(jià) 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量-2倍對數(shù)似然值(-2LL)、赤池信息量準(zhǔn)則(AIC)及貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)均顯示模型2擬合效果優(yōu)于模型1，結(jié)果見表3。

表3 模型1和模型2擬合效果評(píng)價(jià)

3 討論

本研究針對HIV感染者PSM前后的數(shù)據(jù)，分別構(gòu)建非條件logistic和1∶1條件logistic回歸模型，探討HIV感染者自然進(jìn)展的影響因素。模型擬合效果顯示條件logistic回歸模型(模型2)的擬合效果明顯優(yōu)于非條件logistic回歸模型(模型1)，模型2結(jié)果顯示，感染途徑、樣本來源、基線是否伴隨臨床癥狀、確診時(shí)年齡及基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)是HIV感染自然進(jìn)展的影響因素。

以往研究[8]發(fā)現(xiàn)經(jīng)不同途徑感染HIV病毒患者的疾病進(jìn)展情況不同。本研究結(jié)果顯示性傳播途徑的HIV感染者疾病進(jìn)展較快，可能因?yàn)樾詡鞑ネ緩礁腥綡IV具有一定的隱匿性，HIV感染時(shí)間不能確定，且感染者多有其他AIDS高危行為，合并其他病毒感染，疾病進(jìn)展影響因素較復(fù)雜，比經(jīng)血液感染HIV更易發(fā)展為AIDS。

檢測咨詢作為發(fā)現(xiàn)HIV感染的一個(gè)重要途徑，相對于因其他疾病在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的患者，可以及早發(fā)現(xiàn)HIV感染，并在很大程度上減少HIV危險(xiǎn)行為及感染風(fēng)險(xiǎn)，是HIV感染者疾病進(jìn)展的保護(hù)因素[9-10]。本研究結(jié)果顯示，樣本來源于檢測咨詢和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的HIV感染者疾病進(jìn)展快慢無差異，這可能與地區(qū)間檢測咨詢的利用率和服務(wù)質(zhì)量不同，以及衛(wèi)生服務(wù)水平高低不同有關(guān)，與文獻(xiàn)[11]的結(jié)果一致。經(jīng)專題調(diào)查/體檢發(fā)現(xiàn)的HIV感染者疾病進(jìn)展較緩，這可能是因?yàn)榻?jīng)專題調(diào)查/體檢的人群來源于自然人群，其基礎(chǔ)免疫狀態(tài)相對較好，臨床體征較輕，而經(jīng)檢測咨詢發(fā)現(xiàn)的HIV感染者多因自身有HIV高危行為或相應(yīng)的臨床體征至咨詢點(diǎn)進(jìn)行HIV檢測。

HIV病毒本身并不直接致病，進(jìn)入人體后主要攻擊CD4+T細(xì)胞，使機(jī)體免疫功能進(jìn)行性喪失，因此HIV感染者的免疫功能狀態(tài)直接影響疾病進(jìn)程的快慢。該研究發(fā)現(xiàn)，基線伴隨臨床癥狀，基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低的HIV感染者疾病進(jìn)展較快；而隨著感染者基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的逐漸升高，感染者的疾病進(jìn)展速度逐漸變緩，與以往研究[12-13]相一致。隨著感染時(shí)間的增加，CD4+T細(xì)胞逐漸被破壞，當(dāng)細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較低時(shí)，機(jī)體因免疫功能低下，易出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染及其他AIDS相關(guān)疾病，導(dǎo)致疾病進(jìn)程加快。因此，基礎(chǔ)免疫功能較好，并能維持較高的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平可以延緩HIV感染者的疾病進(jìn)展。

此外，有研究[14]表明確診時(shí)年齡是HIV/AIDS生存時(shí)間的主要影響因素，隨著年齡的增加，死于AIDS的風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸增加。Jiang和Leite等[15-16]研究也表明年齡是影響HIV感染發(fā)展為AIDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高年齡組HIV感染者發(fā)展為AIDS的風(fēng)險(xiǎn)高于低年齡組患者。本研究結(jié)果與以往研究相一致，即隨著確診時(shí)年齡的增加，HIV感染者疾病進(jìn)展逐漸加快。可能的原因是隨著年齡的增加，高齡HIV感染者免疫功能缺陷程度加深，機(jī)體修復(fù)能力下降，以及老年患者多因其他疾病就診而較晚發(fā)現(xiàn)HIV感染，并伴隨并發(fā)癥的增多，從而造成高齡HIV感染者疾病進(jìn)展速度加快[17-18]。因此，針對老年人群的特征，及早發(fā)現(xiàn)HIV感染，并實(shí)施管理干預(yù)可以延緩疾病進(jìn)展速度。

PSM主要用于均衡研究中的混雜因素，減少其對結(jié)局效應(yīng)估計(jì)的干擾。本研究中調(diào)整的協(xié)變量有性別、地區(qū)、民族、是否親密接觸和是否同伴教育等。基于PSM所構(gòu)建的1∶1條件logistic回歸模型擬合效果較好，說明PSM可以有效控制混雜因素，增加結(jié)局效應(yīng)估計(jì)的可信性；兩個(gè)模型結(jié)果有差異可能因?yàn)椋悍菞l件logistic回歸模型是直接將協(xié)變量納入模型進(jìn)行調(diào)整，而條件logistic回歸模型則是在構(gòu)建模型前對協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整，使兩組達(dá)到“事后隨機(jī)化”的效果。研究[19]表明，傳統(tǒng)的logistic回歸調(diào)整和經(jīng)PSM調(diào)整協(xié)變量的結(jié)果并不是“相似”或“無太大的差異”，而是存在系統(tǒng)性的差異，PSM對結(jié)局效應(yīng)的調(diào)整往往更接近實(shí)際的結(jié)局效應(yīng)。但傾向性評(píng)分也只能均衡已知可測量的混雜因素，只有在所有混雜因素已知的情況下才能實(shí)現(xiàn)結(jié)局效應(yīng)的無偏估計(jì)[5]。因此，在使用PSM法時(shí)，應(yīng)盡可能納入與結(jié)局有關(guān)的可測量的混雜因素，從而減小結(jié)局效應(yīng)估計(jì)的偏倚。

綜上所述，感染途徑、樣本來源、基線是否伴隨臨床癥狀、確診時(shí)年齡和基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)與HIV感染者的疾病進(jìn)展密切相關(guān)；維持較高的CD4+T細(xì)胞水平，完善HIV檢測方式，及早發(fā)現(xiàn)HIV感染可以延緩病程進(jìn)展。所以在HIV感染者的預(yù)防控制過程中，應(yīng)針對不同途徑感染者及不同年齡感染者，采取不同的預(yù)防治療措施，實(shí)施個(gè)性化管理和治療，以延緩疾病進(jìn)展。