蘿卜硫素對HER2 CAR-T細胞分化、細胞內因子分泌及抗腫瘤作用的影響

申春一，張 震，田永貴，張 毅

1)鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院腫瘤中心 鄭州 450052 3)河南省腫瘤免疫與生物治療重點實驗室 鄭州 450052

基于嵌合抗原受體修飾T細胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)在臨床治療中的安全性及有效性，美國FDA已于2017年批準其上市[1-2]。然而在細胞制備及回輸過程中，大部分CAR-T細胞分化為終末期的效應T細胞(effector T cell，Teff)，在體內難以維持長時間的抗腫瘤效應[3]。與Teff相比，記憶性T細胞具有強大的抗腫瘤能力，且在體內可以長期存活及分化，有較高的臨床應用價值[4]。記憶性T細胞包括中心記憶性T細胞(central memory T cell，Tcm)和效應記憶性T細胞(effector memory T cell，Tem)，其分化受到多種機制的調控，已有研究[5]表明代謝在T細胞分化過程中發揮重要作用。Teff在分化為記憶性T細胞后其代謝方式由糖酵解轉化為脂肪酸氧化和氧化磷酸化，即發生了代謝重編程[6]。有研究[7]報道，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)作為代謝檢查點可使糖酵解水平增加，而mTOR抑制劑雷帕霉素可抑制這一過程并促進T細胞記憶亞群的分化。作者的前期研究[8]結果也表明，抑制糖酵解或增加氧化磷酸化水平，可促進記憶性T細胞的形成。蘿卜硫素(sulforaphane，SFN)是一種主要富集在十字花科植物中的天然營養素[9]，其對代謝有調控作用[10]，可通過影響糖異生過程控制血糖，并在2型糖尿病的治療中顯示出良好效果[11]。有文獻[12]表明SFN可促進脂肪細胞褐化/脂肪酸氧化和葡萄糖有氧氧化。因此，本研究檢測SFN處理后人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)CAR-T細胞糖酵解途徑及脂肪酸氧化過程相關酶mRNA的表達，探討SFN對HER2 CAR-T細胞分化及抗腫瘤效應的影響和可能機制。……