阿帕替尼治療22例晚期肝細胞癌的臨床觀察*

黃清云，王 盼，陳 闖，王宗玉，林棟毅

(1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，南寧 530000；2.鄂州市中心醫院，湖北鄂州 436000;3.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，南寧 530000)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國高發的惡性腫瘤，治療手段非常有限。近年來，血管內皮細胞生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)抑制劑阿帕替尼成為研究熱點，其具有高效抑制腫瘤血管形成的特點[1]。該藥目前主要用于治療晚期胃癌，為擴大治療適應證，現已在HCC、肺癌、乳腺癌等多種實體瘤中開展探索性研究[2]。有研究顯示，750/850 mg阿帕替尼治療晚期HCC有一定的療效[3-4]，但中國晚期HCC患者多合并有肝硬化、肝功能儲備不足，使用750/850 mg劑量存在較大的不良反應，尤其是出血的風險，而低于該劑量的阿帕替尼治療晚期HCC是否安全有效，目前還沒有明確的數據支持。本研究旨在通過臨床觀察阿帕替尼治療晚期HCC的療效和安全性，初步探討500 mg阿帕替尼治療晚期HCC的可行性，為其臨床應用提供更多臨床數據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年11月廣西醫科大學附屬腫瘤醫院收治的22例晚期HCC患者進行觀察隨訪。納入標準：(1)年齡大于或等于18歲；(2)美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分小于或等于2分；(3)符合臨床診斷標準或病理檢查確診為HCC；(4)巴塞羅那分期(BCLC)C期；(5)肝功能Child-Pugh A或B級；(6)無法或不愿意接受姑息性手術或放療或介入治療或系統化療或索拉非尼治療；(7)符合實體瘤療效評估標準(RECIST)1.1，且至少有一個可測量病灶；(8)預計生存期大于3個月；(9)患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書，且配合隨訪，依從性好。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤或轉移性肝癌；(2)高血壓難以被藥物控制；(3)根據紐約心功能評級法(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級心功能不全；(4)重度肝、腎功能不全；(5)尿蛋白大于或等于++或24 h尿蛋白定量大于1.0 g；(6)凝血功能異常，國際標準化比值(INR)>1.5，或凝血酶原時間(PT)大于正常值上限(ULN)+4 s，或正在接受溶栓或抗凝治療；(7)胃腸道活動性出血、潰瘍、穿孔、梗阻；(8)妊娠或哺乳期婦女；(9)大手術后30 d內。

1.2方法

1.2.1治療方法 給予患者每日500 mg甲磺酸阿帕替尼(商品名：艾坦，生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140105，規格：每片250 mg)飯后30 min頓服，直到腫瘤進展或不能耐受。如果出現3～4級不良反應，則暫時停止用藥，當不良反應恢復到小于或等于1級，則可按原劑量繼續治療；如果再次出現3～4級不良反應，就下調劑量至250 mg/d繼續治療。暫停用藥每個月不超過2次，每個月累計停藥時間不超過2周。

1.2.2療效評估方法 每6～8周復查1次甲胎蛋白(AFP)及增強CT或MRI，治療3個月后參考RECIST 1.1進行療效評價。觀察指標為：客觀緩解率(objective remission rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、無進展生存時間(progression-free survival time,PFS)。

1.2.3不良反應評估方法 不良反應根據常見不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0)分為1～5級。治療期間監測患者血壓、三大常規、肝腎功能、凝血功能、生化、心電圖等評價不良反應并記錄，其他不良反應即時評價。

1.3統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件處理數據，計數資料以構成比表示，生存率曲線采用Kaplan-Meier法繪制，對可能影響患者PFS的臨床因素納入單因素分析，組間比較采用Log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患者基本資料 22例患者中，男20例(90.91%)，女2例(9.09%)；年齡25～77歲，中位50.50歲。ECOG體力狀況評分0分占4.55%(1/22)，1分占77.27%(17/22)，2分占18.18%(4/22)。22例患者均為BCLC C期，肝功能Child-Pugh A級占59.09%(13/22)，Child-Pugh B級占40.91%(9/22)。治療前AFP>ULN占72.73%(16/22)，合并HBV占82.82%(18/22)，合并血管侵犯占54.55%(12/22)，合并遠處轉移占22.73%(5/22)。86.36%(19/22)的患者既往有抗腫瘤治療。36.36%(18/22)的患者阿帕替尼治療期間采取聯合治療，其中聯合介入占22.73%(5/22)，聯合放療占4.55%(1/22)，聯合系統化療占9.09%(2/22)。

2.2治療效果 治療3個月后未見完全緩解(CR)或部分緩解(PR)病例，疾病穩定(SD)16例(72.73%)，疾病進展(PD)6例(27.27%)，ORR為0，DCR為72.73%(16/22)。截至2018年3月20日末次隨訪，22例患者中位PFS(mPFS)為7.20個月(95%CI:6.92～7.48)，見圖1。繼發蛋白尿患者mPFS優于無蛋白尿患者(7.37個月vs. 5.33個月，P=0.02)，見圖2，繼發腹瀉患者mPFS優于無腹瀉患者(7.70個月vs. 3.83個月，P=0.01)，見圖3；繼發聲音嘶啞患者mPFS優于無聲音嘶啞患者(9.93個月vs. 5.33個月，P=0.04)，見圖4。不同年齡、ECOG體力狀況評分、肝功能分級，是否在血管侵犯、遠處轉移、既往抗腫瘤治療、用藥期間聯合其他抗腫瘤治療、AFP變化，以及繼發高血壓、手足皮膚反應、血小板減少對PFS影響比較，差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

圖2 有無繼發蛋白尿患者PFS比較

圖3 有無繼發腹瀉患者PFS比較

圖4 有無聲音嘶啞患者PFS比較

比較因素n構成比(%)95%CImPFS(個月)P年齡(歲)0.47 <501150.001.25～13.297.27 ≥501150.006.86～7.557.20性別0.98 男2090.913.67～10.737.20 女29.09-7.27Child-Pugh分級0.76 A1359.092.32～12.237.27 B940.911.74～12.667.20ECOG-PS評分0.55

續表1 影響22例HCC患者PFS的單因素分析

2.3不良反應情況 截止末次隨訪，僅2例患者無法耐受不良反應永久需停藥。不良反應主要有：手足皮膚反應16例(72.73%)、高血壓15例(68.18%)、腹瀉13例(59.09%)、聲音嘶啞13例(59.09%)、蛋白尿11例(50.00%)。3/4級嚴重不良反應主要為高血壓14例(63.64%)、蛋白尿5例(22.73%)、腹瀉5例(22.73%)、手足皮膚反應5例(22.73%)。出血相關不良反應包括血小板減少、上消化道出血、大便潛血、尿潛血及唇或鼻黏膜出血，不良事件為1例(4.55%)嚴重上消化道出血，該例患者既往長期酗酒，在用藥3個多月后出現嘔血、黑便，伴失血性休克；急查胃鏡提示十二指腸球部潰瘍，未見食管胃底靜脈曲張；考慮為阿帕替尼加重消化性潰瘍并發上消化道出血，立即停用阿帕替尼并對癥治療，之后消化道出血停止，未再出現活動性出血。

3 討 論

阿帕替尼目前主要用于治療晚期胃癌[5]，晚期HCC尚未成為阿帕替尼治療的適應證，盡管有研究證明阿帕替尼可明顯抑制HCC、肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤細胞的生長[6]，但其治療晚期HCC的適宜劑量、臨床療效及安全性目前仍在探索階段。本研究通過臨床觀察500 mg阿帕替尼治療晚期HCC的療效和安全性，為阿帕替尼治療晚期HCC提供更多臨床參考數據。

秦叔逵等[3]一項Ⅱ期臨床研究證實750/850 mg阿帕替尼治療晚期HCC有一定的療效，但不良反應較多。該Ⅱ期臨床研究共報告了6例與阿帕替尼相關的嚴重不良事件，其發生率為4.9%，本研究嚴重不良事件僅為1例嚴重上消化道出血，發生率為4.55%。本研究采用500 mg劑量阿帕替尼治療晚期HCC，對比上述Ⅱ期臨床研究不僅顯示出一定的生存優勢，嚴重不良事件也較少。YU等[7]一項500 mg阿帕替尼治療31例中晚期HCC的前瞻性研究中，所有患者均未發生4/5級毒副反應，同樣提示了500 mg阿帕替尼治療中晚期HCC不良反應較輕。此外，本研究顯示繼發蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞的患者較無蛋白尿腹瀉及聲音嘶啞患者有更長的mPFS，差異有統計學意義(P<0.05)，推測繼發蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞的晚期HCC患者可能臨床獲益更多，需要在更大樣本量的研究中進一步檢驗。另外，不少學者在胃癌、乳腺癌、肺癌等其他腫瘤中同樣作出了500 mg劑量的探索，并且獲得不錯的臨床療效[8-10]。由此可見，500 mg阿帕替尼治療晚期HCC有一定的可行性，阿帕替尼500 mg治療對肝功能儲備不足的晚期HCC患者有一定的臨床應用價值，但還需進一步深入研究。

本研究中不良反應主要有手足皮膚反應、高血壓、腹瀉、聲音嘶啞、蛋白尿，其中手足皮膚反應最高，達72.73%；而少見報道的聲音嘶啞，其發生率為59.09%，超出預期范圍。聲音嘶啞多在患者用藥1～2個月后出現，均為1～2級，呈持續輕度或間歇的聲音嘶啞，個別患者表現在與他人交流時需要偶爾重復敘述，停藥后可自行恢復。抗血管生成藥物如貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼等，均有引起聲音嘶啞的報道[11]，其發生機制可能與阿帕替尼抑制VEGF/VEGFR信號通路，影響了聲帶黏膜血管末端基礎血管的形成，使聲帶黏膜及黏膜下層水合作用減少，從而導致聲帶僵化有關[12]。

阿帕替尼為VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物，使用該類藥物時有增加出血的風險[13-15]，需要引起高度關注。研究中有1例合并消化性潰瘍的HCC患者使用阿帕替尼后，出現嚴重上消化道出血，推測消化性潰瘍可能增加出血的風險。建議給患者使用阿帕替尼前，認真對出血風險進行評估，尤其是特殊的肝癌人群(如合并有慢性消化性潰瘍、食管胃底靜脈曲張、凝血功能異常、酗酒、長期服用非甾體類鎮痛藥患者)，需要在用藥期間嚴密監控此類患者出血傾向，以確保用藥的安全性。

綜上所述，每日口服阿帕替尼500 mg治療晚期HCC有一定的療效，該治療劑量對晚期HCC肝功能儲備不足的患者有一定的臨床應用價值，并且在繼發蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞的患者可能潛在更多生存獲益。阿帕替尼雖然治療晚期HCC總體安全性良好，但也潛在一定的出血風險，在臨床應用中需要加強出血風險評估和監控，以確保阿帕替尼使用的安全性。