慢性淋巴細胞性甲狀腺炎合并甲狀腺結節的診療分析

張 磊,湯 銅,史加寧,李 佳,鄭 璐,賈文俊,劉永鵬,方 晶

(安徽醫科大學第二附屬醫院甲乳外科，合肥 230601)

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)是一種常見的慢性甲狀腺自身免疫炎癥性疾病。在臨床上甲狀腺結節如果存在CLT背景，那么鑒別結節的性質的難度就會增加，其手術方式也無統一標準。本文回顧性分析本院手術治療的41例CLT合并甲狀腺結節患者的臨床資料，探討其診療特點。

1 資料與方法

1.1一般資料 本院2016年6月至2017年8月經手術治療的CLT合并甲狀腺結節的患者41例。其中男5例，女36例；患者年齡20～67歲，中位年齡50.0歲。其中良性結節組患者21例，惡性結節組患者20例。兩組患者的年齡構成比差異無統計學意義(P=0.071)，性別構成比差異無統計學意義(P=0.663)。

1.2術前檢查 41例患者術前均行超聲檢查。超聲對結節的評估包括回聲、鈣化(如果粗大鈣化合并微鈣化，其惡性程度與微鈣化相似，將其視為微鈣化[1])、邊界、形態、血流情況以及TI-RADS分級。部分患者術前行頸部CT、穿刺細胞學檢查。41例患者術前均行甲狀腺功能總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺激素(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)檢查,3例TSH降低，26例正常，12例增高；28例患者行甲狀腺相關抗體甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)檢查，25例TG-Ab升高，3例正常；18例TPO-Ab升高，10例正常。僅1例TG-Ab和TPO-Ab同時在正常范圍。

1.3手術方法 本組患者均行術中冰凍檢查，冰凍診斷的準確度為92.68%，敏感度為94.74%，特異度為90.91%。患者依據冰凍報告，并結合術前影像學檢查以及穿刺細胞學結果決定手術方式。22例良性組患者中有13例行患側腺葉全切(1例加行患側Ⅵ區清掃)或次全切除術，6例行患側腺葉及峽部+對側次全切除術(其中3例行患側Ⅵ區清掃)，3例行甲狀腺全切術。19例惡性組患者中有10例行患側腺葉+峽部切除術(5例加行對側次全切除術)，其中有6例行患側Ⅵ區清掃；9例行甲狀腺全切術，其中有6例行患側Ⅵ區清掃(4例加行患側頸側區清掃)，2例行雙側Ⅵ區清掃。

2 結 果

2.1超聲特征 超聲描述較為完整并經術后病理確診的結節有54個，其中惡性結節26個，良性結節28個。良性結節組直徑為(2.65±1.41)cm，大于惡性結節組的(1.67±1.49)cm(P=0.018)。與良性結節組相比，惡性結節組的超聲特征為低回聲、微鈣化、形態不規則、邊界不清楚(P<0.05)，血流情況差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。存在微小鈣化或者粗大鈣化結節中的惡性結節構成比差異無統計學意義(P=0.181)。各項超聲特征診斷CLT合并甲狀腺惡性結節的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值見表2。甲狀腺結節TI-RADS分級3、4a、4b、4c級的惡性率分別為20%(1/5)、27.8%(5/18)、47.6%(10/21)、100%(10/10)，各組間差異有統計學意義(P=0.002)。ROC曲線提示，TI-RADS分級診斷良、惡性結節的最佳診斷界點為4b，即視<4b為良性，以≥4b為惡性，TI-RADS診斷良、惡性結節的AUC為0.688(P=0.010)，靈敏度為76.92%，特異度為60.71%，陽性預測值為64.52%，陰性預測值為73.91%。

2.2術后病理 術后病理證實良性病變有21例，包括CLT 11例，CLT合并結節性甲狀腺腫9例，合并濾泡性腺瘤1例；惡性病變有20例，包括乳頭狀癌18例，淋巴瘤1例，濾泡癌1例。在18例CLT合并甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的患者中，單發病灶有10例，多發病灶有7例(單側3例，雙側4例)；微小癌有13例，其中有4例為雙側微小癌。

2.3淋巴結清掃結果 本組共有13例CLT合并PTC患者行Ⅵ區清掃，術后11例病理證實為淋巴結轉移，2例陰性；有3例患者行頸側區清掃，3例病理均證實為淋巴結轉移。另有1例CLT合并濾泡癌的患者行患側Ⅵ區及頸側區清掃，術后病理證實淋巴結為陰性。

2.4術后情況及隨診 部分患者術后出現低鈣血癥，均在短期內恢復正常。1例聲音嘶啞，1個月后恢復正常。有9例惡性患者術后行131I治療，1例淋巴瘤患者術后行放療。門診隨訪包括超聲檢查、甲狀腺功能測定及調整甲狀腺激素水平。2例PTC患者術后復發，2例良性病變患者術后的殘存甲狀腺發現結節，其余患者均恢復良好。2例失訪，隨訪率為95.1%，隨訪時間為3～17個月，中位隨訪時間8.0個月。

表1 CLT合并甲狀腺結節的超聲特征(n)

表2 各惡性特征診斷CLT合并甲狀腺惡性結節的敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值[%(n/n)]

3 討 論

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(CLT)臨床上主要通過病理和/或檢測患者的TG-Ab和TPO-Ab來確診。在CLT人群中發現甲狀腺結節較為普遍，其病理改變多為增生性結節，可合并腺瘤、甲狀腺癌等。

超聲在評估甲狀腺結節中具有重要地位。本組資料發現惡性結節的超聲特征包括微鈣化、低回聲、形態不規則以及邊界不清楚(P<0.05)，縱橫比大于1和頸部淋巴結病理性腫大也是特征之一[2-3]。需要引起重視的是，一般認為微小鈣化在惡性結節的診斷中具有很高價值，粗大鈣化則常見于良性結節。但是在本組中，7例粗大鈣化患者中有3例為惡性，統計分析發現本組中惡性結節在微小鈣化或粗大鈣化結節中的構成比差異無統計學意義(P=0.18)，OHMORI等[4]也發現粗大鈣化在CLT合并PTC中相對多見。因此存在CLT背景的粗大鈣化也有相當的惡性風險，尤其是結節伴有不完整的環狀鈣化，并且鈣化的外部能夠看到軟組織的邊緣。本組資料也發現，相較于無CLT背景，超聲對于存在CLT背景的甲狀腺結節的診斷效能有所降低，本組超聲診斷的ROC曲線面積為0.688(P<0.05)，低于文獻[5]報道。因此，對于結節性質的評估建議結合FNA進行，有利于進一步提高準確性 。

CLT合并結節的手術指征為合并頸部壓迫癥狀或懷疑結節為惡性，單純CLT或合并增生性結節沒有手術指征。本組資料發現CLT合并的惡性結節相對較小(P<0.05)，與文獻報道一致，因此FNA容易受到抽樣不全及技術因素等影響，其結果會有一定比例的假陰性。如BAKKAR等[6]報道了202例FNA后Bethesda系統分級為2類的直徑大于3 cm的結節，術后46例(22.8%)為惡性，本組的假陰性率為36.4%。因此，對于FNA未能診斷惡性但是臨床評估存在高度風險的患者應定期隨診或者手術。2015版ATA指南建議重復穿刺，如果仍不能確診但是超聲懷疑惡性，則應隨訪觀察結節的增大程度，隨訪期間結節增大(兩個切面的徑線增大超過20%)或有甲狀腺癌的臨床危險因素者可行手術。

CLT合并結節的手術方式目前尚沒有統一標準。鑒于多數患者術前懷疑惡性才行手術，臨床上也常能遇到冰凍未能確診而術后診斷惡性的病例，因此初始手術應符合腫瘤的根治性原則，建議基本術式可用單側腺葉切除。如果術中冰凍提示良性，則可依據術前影像學和術中探查情況，如果對側也有結節，部分患者(如較小的術前評估考慮良性的增生性結節、結節性甲狀腺腫等)可暫時觀察；如果決定繼續手術，則至少應完全切除結節，筆者認為可行對側腺葉的大部甚至全/近全切除，尤其是中、重度甲狀腺腫的患者。因為(1)目前的研究多認為CLT是甲狀腺乳頭狀癌和淋巴瘤發生的高危因素；(2)可以切除未被發現的癌灶。甲狀腺腫瘤具有多灶性、隱匿性的特點。文獻報道超過10%的患者可能為雙側癌，也易發現對側的意外癌[7]，在本組18例PTC患者中，多發癌灶有7例(41.2%)，其中4例(23.5%)位于雙側，包括1例術后發現的術前超聲及術中探查均未提及的對側微小癌灶。DELRIO等[8]報道在Bethesda系統分級為3類、4類的909例患者中，甲狀腺單側腺葉+峽部切除組與甲狀腺全/近全切除組相比，術后病理發現癌灶的比例顯著降低，這一結果也證實了上述觀點。(3)CLT發展的最終結果是甲狀腺功能減退，保留甲狀腺組織并不能改變這一結果；(4)能夠緩解癥狀。部分患者由于消除或者減輕了由CLT產生的免疫負荷，內科治療效果欠佳的一些癥狀如局部疼痛等可在術后明顯緩解[9]，本組患者在隨訪過程中也有這樣的表述；(5)不增加手術并發癥的風險，且可以避免二次手術帶來的較高風險；(6)術后隨訪如果殘存甲狀腺發現結節(本組2例)，如何給患者解釋以及下一步的治療選擇均顯被動。

對于術中冰凍考慮惡性的患者，術式選擇的重點是甲狀腺的切除范圍，目前較多學者建議對多發病灶行甲狀腺全/近全切除；對于單側的單發癌灶，NCCN指南建議具有高危因素的患者需行全/近全甲狀腺切除術；如果癌灶大于1 cm且小于4 cm，指南建議采取全/近全切除以便131I治療和隨診，低危患者可行單側腺葉+峽部切除。美國SEER數據庫顯示61 775例甲狀腺乳頭狀癌患者的10年相對總生存率、復發率兩種術式沒有差別[10]。目前有爭議的是，不少研究認為CLT是甲狀腺癌發生的高危因素，因此較多學者建議單發病灶不論大小均應行甲狀腺全/近全切除術。對于微小PTC患者，我國的2016版微小癌診治指南[11]建議低危患者可行單側腺葉+峽部切除，但是要注意微小癌不等同于危險小的癌，術式選擇同樣應該符合根治性的原則。關于病灶同側的Ⅵ區淋巴結清掃，國內多數學者建議同時進行。此外，這類患者也可存在對側Ⅵ區的轉移淋巴結[12]，因此，針對術前影像學或術中探查提示淋巴結異常的患者，應考慮行雙側Ⅵ區的淋巴結清掃。關于頸側區淋巴結的清掃，鑒于此類患者頸側區淋巴結轉移的假陽性率較高，Ⅱ期頸清不影響預后等，建議嚴格把握手術指征。證實有淋巴結轉移者應該行治療性清掃[13]，預防性清掃目前不提倡[14]，建議重視影像學結果，并結合原發灶的位置、大小及術中探查情況慎重選擇。

總之，存在CLT背景的甲狀腺結節較難評估，尤其應重視存在粗大鈣化者。超聲和FNA仍然是鑒別的主要方法；此類病變具有多灶性、隱匿性的特點，對術中冰凍為良性的患者應保證手術的徹底性，至少行患側腺葉切除；對診斷惡性的患者應堅持手術的根治性，至少行單側腺葉+峽部切除，并清掃中央區淋巴結，建議慎重選擇清掃頸側區淋巴結。