Gleason評分8分的轉移性前列腺癌患者預后分析

張鴻毅，趙剛剛，李華鋒，肖克兵，崔潔

(1西安醫學院第一附屬醫院，西安710077；2西安醫學院全科醫學院)

Gleason評分是預測前列腺癌預后的有效指標。既往通常采用三分法Gleason評分系統，根據腺體的分化程度和腫瘤組織結構變異情況、主要和次要結構類型，將前列腺癌分為6分、7分和8～10分。近年隨著研究的進展，三分法評分系統暴露出明顯的局限性，如7分包括3+4分和4+3分兩種類型，3+4分的預后往往優于4+3分；8～10分包括預后相對較好的8分和預后差的9～10分。因此，2015年國際泌尿病理協會制定了五分法Gleason評分標準，將前列腺癌分為≤6分、3+4分、4+3分、8分和9～10分。與三分法比較，五分法Gleason評分系統在預測預后方面有更明顯的優勢。但最近研究發現，同樣為Gleason評分8分的前列腺癌患者的預后也存在明顯差異[1～5]。我國前列腺癌發病率呈逐年上升趨勢[6,7]，我國與歐美國家前列腺癌的流行病學和分子生物學特征也存在一定差異。對于我國Gleason評分8分的前列腺癌是否也存在預后差異，目前尚不明確。本研究回顧性分析了128例Gleason評分8分的轉移性前列腺癌患者的資料，分析3+5分、4+4分、5+3分者臨床因素及預后的差異，并對其機制進行初步探討。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2005年1月～2012年10月延安大學附屬醫院和西安交通大學第二附屬醫院收治的轉移性前列腺癌患者128例。所有病例均經組織病理學檢查確診，Gleason評分為8分(其中3+5分32例、4+4分51例、5+3分45例)。所有患者均接受戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療。納入標準：①接受戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療超過6個月；②首診為轉移性前列腺癌。排除標準：①首診時前列腺癌未發生轉移；②接受戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療時間少于6個月；③患者曾接受睪丸切除術、前列腺癌根治術或放化療。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集方法 收集患者的年齡、Gleason 評分、前列腺體積、血清前列腺特異性抗原(PSA)水平、雄激素阻斷治療(ADT)后PSA水平、盆腔淋巴結轉移情況、ECOG評分、合并病理性骨折、生化復發情況、總生存期、腫瘤組織中VEGF-C表達情況等資料。生化復發標準：在接受ADT期間連續兩次檢測到血清PSA水平增高，第一次檢測PSA水平大于基線值0.02 ng/mL[8]。生化復發時間：開始ADT的時間至生化復發或末次隨訪時間。總生存期：開始ADT的時間至死亡或末次隨訪時間。VEGF-C檢測采用免疫組化法：石蠟切片脫蠟、脫水，3%過氧化氫去離子水封閉，高壓熱修復，血清封閉，滴加一抗，4 ℃冰箱孵育過夜，滴加二抗，室溫下孵育30 min，滴加SABC，DAB顯色，蘇木素復染；在200倍鏡下隨機選5個視野，計算陽性細胞百分比并評分，陽性細胞百分比<5%計1分、6%～25%計2分、26%～75%計3分、76%～100%計4分；按染色強度評分，陰性計0分、淡黃色計1分、黃色計2分、棕黃色計3分；將陽性細胞百分比評分與染色強度評分相乘，>6為高表達、≤6為低表達。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗。生存分析應用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗。預后危險因素分析應用COX回歸分析法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分患者臨床病理參數比較 Gleason評分5+3分患者的盆腔淋巴結轉移率和ADT后PSA水平高于3+5分、4+4分者(P均<0.05)。詳見表1。

表1 Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分患者臨床病理參數比較[例(%)]

2.2 Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分患者預后情況比較 Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分患者的生化復發時間分別為37、32、23個月，生存期分別為49、47、41個月，5+3分患者的生化復發時間和生存期較3+5分、4+4分患者縮短(P均<0.05)。見圖1、2。

圖1 Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分患者生化復發情況比較

圖2 Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分患者總生存率比較

2.3 患者生化復發及生存的影響因素 Gleason評分、ECOG評分、ADT后PSA水平、盆腔淋巴結轉移是前列腺癌生化復發的影響因素。Gleason評分、ECOG評分、ADT后PSA水平、盆腔淋巴結轉移也是前列腺癌患者生存的影響因素。詳見表2、3。

2.4 Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分患者前列腺癌組織中VEGF-C表達比較 VEGF-C主要在胞質表達，Gleason評分3+5分、4+4分、5+3分的患者前列腺癌組織中VEGF-C高表達率分別為31.3%(10/32)、33.3%(17/51)、66.7%(30/45)。5+3分患者前列腺癌組織中VEGF-C高表達率高于3+5分、4+4分患者。見圖3。

表2 前列腺癌生化復發的影響因素分析結果

表3 前列腺癌患者生存的影響因素分析結果

注：A為Gleason評分5+3分組織；B為Gleason評分4+4分組織；C為Gleason評分3+5分組織。

3 討論

本研究收集了128例Gleason評分8分的轉移性前列腺癌患者的資料，在此基礎上，將患者再分為3+5分、4+4分、4+3分三組，分析Gleason評分8分患者的預后。研究結果顯示，與4+4分、3+5分患者比較，5+3分患者的生化復發時間和生存時間顯著縮短，而4+4分和3+5分患者預后相似，提示我國Gleason評分8分前列腺癌患者的預后有很強的異質性。5+3分應被認為是高危前列腺癌，在接受內分泌治療后的較短時間就會進展為激素抵抗性，生存期短，預后差。有研究分析了2004～2011年收治的40 533例Gleason評分8分或9分、N0M0的前列腺癌患者的資料，將Gleason評分8分患者分為3+5分、4+4分、5+3分三組，結果顯示，5+3分癌癥相關死亡風險與Gleason評分9分者相似，是4+4分者的2倍，而3+5分、4+4分者5年癌癥相關死亡率無明顯差異，認為5+3分前列腺癌的生物學行為與9分者類似[9,10]。這表明，不管在我國還是在歐美國家，Gleason評分8分的前列腺癌預后具有很大差異，這項研究對于指導和改進前列腺癌的臨床診療方案尤其是對于高危前列腺癌的診療有十分重要的意義。

本研究發現，與Gleason評分3+5分、4+4分者比較，5+3分者盆腔淋巴結轉移率顯著增高。應用COX回歸模型分析預后情況，結果顯示Gleason評分、ECOG評分、ADT后PSA水平、是否有盆腔淋巴結轉移是前列腺癌生化復發和生存的影響因素。王波[11]發現，盆腔淋巴結轉移的患者在接受ADT后PSA最低值水平較高。還有學者發現前列腺癌患者ADT后PSA最低水平和持續時間與預后有明顯相關性，PSA<0.2 ng/mL提示生存期較長[12～15]。因此，5+3分患者早期生化復發的原因可能是盆腔淋巴結轉移，接受ADT后，在較短時間就會進展為激素抵抗性前列腺癌。

VEGF-C是VEGF家族成員之一，是一種特異性淋巴管生長因子。前列腺癌細胞分泌VEGF-C，促進腫瘤組織淋巴管內皮細胞的增殖和遷移，促進淋巴管生成和淋巴結轉移，而淋巴管的密度和預后密切相關[16～20]。本研究發現，與Gleason評分3+5分、4+4分比較，5+3分前列腺癌組織中VEGF-C高表達率顯著增高，說明5+3分、3+5分、4+4分的前列腺癌在分子生物學特征上存在差異，5+3分前列腺癌VEGF-C高表達，腫瘤細胞淋巴結轉移能力更強，患者預后更差。

在前列腺癌三分法評分系統中，8分、9分和10分被認為有同樣的死亡風險，NCCN指南推薦局部前列腺癌放療后再給予2～3年的ADT[21～23]。但是在臨床實踐中，由于9～10分的前列腺癌預后更差，因此通常給予3年的ADT，對8分患者通常給予2年ADT。本研究表明5+3分前列腺癌也具有高死亡風險，因此建議應與9分患者采用同樣的治療方案。我們的結果有助于相關臨床研究的設計，納入一些真正高危的前列腺癌患者，為他們選擇更好的治療藥物。值得注意的是，2005年國家泌尿協會明確提出前列腺癌活檢標本的Gleason評分不再適用主要加次要結構評分，而改為主要加最高評分[24]。比如一部分3+4分患者由于最高評分是5分，根據新的Gleason評分原則應為3+5分，這類患者的預后明顯優于5+3分者。我們的研究也發現主要結構5分是預后差的有效預測指標。

本研究也有一定的局限性，納入病例均為無法手術的轉移性前列腺癌，Gleason評分8分病例較少，因此樣本量較小，今后應開展多中心研究，明確我國前列腺癌Gleason評分與預后的關系。