雙相障礙Ⅰ型患者海馬和海馬旁結構損害的性別差異☆

楊嬋娟 陳建山 張曉菲 孫加琪 鄧文皓 鄒文錦 成小芳 張一智 崔立謙曹莉萍 ○☆

海馬及其相鄰的海馬旁區域在情緒調控中起重要作用[1-2]。不少研究表明，雙相障礙（bipolar disorder，BD）患者存在海馬及海馬旁損害，但亦有研究未發現其損害[3-4]。導致結果不一致的重要原因可能是性別差異，因為既往動物研究提示性別差異可能影響海馬功能和結構[5]。但在BD患者中這種性別差異的相關研究甚少[6-7]。故本研究擬在成年BDⅠ型患者中，探討性別與疾病是否對海馬體積及海馬旁皮層體積存在交互作用，從而為揭示性別對BD患者腦結構的影響提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 患者組來自2012年1月至2018年6月在廣州醫科大學附屬腦科醫院就診的BDⅠ型患者。入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）雙相障礙Ⅰ型診斷標準；②漢族；③年齡18～50歲；④右利手。排除標準：①共病符合DSM-Ⅳ診斷標準的其他軸Ⅰ精神障礙、人格障礙、精神發育遲滯，或韋氏智力測驗的智商總分小于70；②患有神經系統疾病，或MR掃描T2序列發現任何腦器質性損害，或曾因腦外傷致昏迷超過5 min；③患有其他嚴重軀體疾病；④不能配合MR掃描，或有MR掃描禁忌證。共入組133例BDⅠ型患者，男 60 例，女 73 例，年齡（25.93±6.43）歲。

對照組（normal controls，NC）為醫院、學校、建筑公司等單位招募的正常被試。納入標準：①無精神障礙，且二系三代內無精神疾病家族史；②漢族；③年齡18～50歲；④右利手。排除標準同患者組。共入組對照144名，男81名，女63名，年齡（24.40±4.80）歲。

本研究方案經廣州市惠愛醫院倫理委員會批準。被試本人或其法定監護人簽署書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估 所有被試均由經過培訓的精神科醫師采用DSM-IV軸Ⅰ障礙臨床定式訪談（structured clinical interview for DSM-IV axisⅠdisorders，SCID-Ⅰ）進行評估，明確其是否罹患精神障礙及具體診斷。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）評定抑郁癥狀。2015年前入組所有被試采用貝克—拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）評估躁狂癥狀，此后改用Young氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS），兩者評定癥狀相似，得分均為0～44分，所反映的躁狂嚴重程度等級一致，0～5分為無明顯躁狂癥狀，6～10分為有肯定躁狂癥狀，22分以上為有嚴重躁狂癥狀[8]。采用Edinburgh利手問卷評定利手情況。臨床評估在影像檢查前后1 d內進行。按照SEHMBI等[9]的方法分別記錄患者正在使用碳酸鋰、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、鎮靜催眠類藥的用藥時間長度和劑量等級，計算總的藥物當量。

1.2.2 腦結構MR掃描 采用Philips Achieva 3.0 T X-series磁共振成像儀，8通道相控陣線圈，高分辨快速梯度回波（turbo field echo，TFE）3D-T1WI序列。掃描參數：重復時間（repetition time，TR）8.2 ms；回波時間（echo time，TE）3.8 ms；視野（field of view，FOV）256 mm×256 mm； 體素 1 mm×1 mm×1 mm；重組矩陣 256×256；層數 188；層厚 1 mm；層間距0；激勵次數 1。

1.2.3 影像學數據處理 腦結構影像數據采用FreeSurfer 5.3.0 軟件包（http：//surfer.nmr.mgh.harvard.edu）進行自動化流程處理。主要流程包括：頭動校正，去除非腦組織，標記灰質、白質及軟腦膜邊界，重建全腦三維表面，坐標變換。自動化流程結束后，查看重建得到的圖像，對未去除的非腦組織部分進行手動校正。將海馬、海馬旁作為感興趣區，分別提取雙側海馬體積、雙側海馬旁皮層體積、顱內容積（intracranial volume，ICV）指標。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0進行統計分析。組間性別構成比較用χ2檢驗，年齡等一般資料比較用獨立樣本t檢驗。采用一般線性模型評估疾病與性別對感興趣區腦結構指標的交互效應，分別以左右海馬及海馬旁皮層的體積為因變量，自變量為組別和性別，協變量為年齡和ICV。采用Bonferroni法進行組間兩兩比較。本研究分析納入4個腦結構指標，為減少Ⅰ類錯誤，使用Bonferroni法對結果進行多重校正。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料 與對照組比較，患者組的年齡較大（t=2.242，P=0.026），而受教育年限較低（t=-3.736，P＜0.001）。性別與ICV的組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 疾病與性別對海馬和海馬旁結構指標的影響校正年齡和 ICV，對于左 （F=6.496，P=0.044）、右（F=16.633，P＜0.001）海馬體積和左（F=11.121，P=0.004）、右（F=12.899，P＜0.001）海馬旁皮層體積，疾病主效應均有統計學意義。與對照組比較，患者組的左海馬體積（P=0.044）、右海馬體積（P＜0.001）、左海馬旁皮層體積（P=0.004）、右海馬旁皮層體積（P＜0.001）均減小。 見表 2。

左、右海馬體積和左、右海馬旁皮層體積的性別主效應均無統計學意義（P＞0.05）。

性別和疾病對左海馬旁皮層體積交互作用有統計學意義（F=6.534，P=0.044）。與男性對照組相比，男性患者組左海馬旁皮層體積減小（P＜0.001），而女性患者組與女性對照組相比，左海馬旁皮層體積組間差異未達統計學意義（P＞0.05）。其余腦結構指標中，性別與疾病的交互作用無統計學意義（P＞0.05）。 見表 2 及圖 1。

進一步將病程和藥物當量作為協變量納入統計模型，上述結果的統計學意義未變。

圖1 性別和疾病對左海馬旁皮層體積的交互作用。*表示兩組間差異有統計學意義（P＜0.01）

3 討論

海馬和海馬旁屬于邊緣系統，既往研究表明它們與情緒調控密切相關，且在BD患者中存在損害[1-2，10]。故本研究在BDⅠ型患者組和對照組中，進一步探討性別對海馬及海馬旁結構的影響。結果發現，與對照組相比，患者組雙側海馬體積和海馬旁皮層體積均明顯減??；對于左海馬旁皮層體積，性別與疾病之間存在交互作用，表現為在男性中，患者左海馬旁皮層體積較對照減小，而在女性中，患者組與對照組間差異沒有統計學意義。

本研究表明，疾病主效應有統計學意義，患者組雙側海馬、海馬旁皮層體積均減小，這與既往大樣本研究結果相一致。FRAZIER等[11]發現BD患者海馬體積減??；而新近一項針對1837例BD患者和2582名對照的腦影像研究發現，BD患者的海馬體積及海馬旁皮層體積均減小[10]；此前另一項包含1710例BD患者和2594名對照的腦影像研究meta分析顯示，BDⅠ型患者海馬體積明顯減小，但BDⅡ型患者海馬體積并未較對照組減小[3]。然而，DICKSTEIN等[12]及CHANG等[13]的研究均未發現BD患者存在海馬損害，但這些研究樣本量較小，且納入患者BD類型不一致，這可能導致研究結果呈現假陰性。

表1 患者組和對照組的社會人口學資料與臨床特征

表2 患者組和對照組及各亞組海馬及海馬旁皮層體積

本研究并沒有顯示海馬和海馬旁結構的性別主效應。關于健康人群腦結構影像研究的meta分析表明，校正ICV后海馬結構無性別差異，本研究結果與其相一致[14]。最近亦有研究認為健康人群中男性海馬、海馬旁皮層體積較女性更大[15]，但該研究樣本的平均年齡為（61.72±7.51）歲，遠大于本研究被試的年齡。

本研究顯示，BD和性別對左海馬旁皮層體積指標存在交互作用，既往暫未發現相同報道。海馬旁皮層歸屬于前額—邊緣系統，既往研究發現前額—邊緣系統的功能連接存在性別差異[16]，亦在前額—邊緣通路上的其它結構中發現性別與BD有交互作用[10]，為本結果提供了一定的佐證。還有研究顯示BD患者中女性的右海馬體積較男性小[17]，而本研究結果與之并不一致，未發現BD與性別在海馬有交互作用，這可能是由于不同研究中患者用藥情況、年齡構成不同所致。

BD和性別在左海馬旁結構產生交互作用的具體機制還不明了，可能解釋是性激素的影響。左海馬旁位于邊緣系統，而邊緣系統是性激素受體較集中的區域[18]，該區域的腦結構容易受性別因素影響[15]。此外，有研究提示男性患BDⅠ型的風險更高[19]，這可能致使男性BDⅠ型患者更易在涉及BD病因學機制的腦區（如海馬旁結構）表現出損害。

綜上，本研究發現男性和BD I型在左海馬旁皮層體積存在交互作用，為闡明性別如何影響BDⅠ型患者腦結構提供了證據。本研究存在一定局限，如無法完全排除藥物、病程等相關因素對研究結果的影響，但將病程和藥物當量作為協變量納入統計模型中進行控制，上述結果依然有統計學意義。下一步可在病程、用藥背景更一致的更大樣本中進一步驗證本研究結果。