太原市流感流行期間病毒性腦膜（腦）炎的臨床特征

翟飛鵬 蔚洪恩 趙曉霞 董銀桃 胡風(fēng)云○☆

中國疾病預(yù)防控制中心（Chinese Centers for Disease Control and Prevention,CDC）下屬中國國家流感中心流感病毒實時監(jiān)控數(shù)據(jù)顯示，我國北方地區(qū)開始在 2017年 11、12月及2018年1、2月期間出現(xiàn)流感大范圍流行，主要病原體為兩種甲型流感病毒株系H1N1和H3N2，以及一種乙型流感病毒株系BV型（B-Victoria）。目前國內(nèi)外有關(guān)流感病毒直接導(dǎo)致的病毒性腦（膜）炎的病例報告罕見[1]。在此次2017年末至2018年初流感流行期間，我院神經(jīng)內(nèi)科收治的太原市病毒性腦（膜）炎病例較非流感流行季節(jié)明顯增多。為了解太原市病毒性腦膜（腦）炎住院診治病例數(shù)量變化的趨勢，我們對最近18個月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院診治的所有病毒性腦（膜）炎病例進行流行病學(xué)分析，并分析其臨床特征和流行特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2016年10 月至2018年3月在山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診斷的112例病毒性腦膜（腦）炎病例（診斷標(biāo)準(zhǔn)參照[2]）。病毒性腦炎34例，病毒性腦膜炎78例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病史、局限和彌散性腦損害癥狀和體征、腦電圖、影像學(xué)及腦脊液檢查結(jié)果診斷為病毒性腦膜（腦）炎，并排除細(xì)菌性、結(jié)核性及真菌性等特殊病因的炎癥；②無其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病史和藥物、酒精依賴及中毒史；③發(fā)病年齡≥15歲；④首次發(fā)病，未經(jīng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出院診斷病毒性腦膜（腦）炎不能確診者；②除外已知的自身免疫性腦炎；③合并嚴(yán)重的心、肝、腎等其他系統(tǒng)疾病者。該研究通過醫(yī)院倫理委員后批準(zhǔn)。

分組按照是否在流感流行季節(jié)發(fā)病，流感流行季節(jié)（2017年 11、12月及 2018年 1、2月）內(nèi)發(fā)病患者作為病例組（influenza season，IS 組，n=46），非流感流行季節(jié)內(nèi)發(fā)病的患者作為對照組（noninfluenza season，NI組，n=66）。

1.2 研究方法 所有病例均來自我院神經(jīng)內(nèi)科及NICU病房，所有檢查均采集在病程第1周內(nèi)。病程計算以發(fā)病時間至復(fù)查腰穿腦脊液化驗正常或者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀控制為止。頭顱MR平掃及增強結(jié)果為，34例病毒性腦炎中顳葉出現(xiàn)病灶及強化有22例（64.7%），基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)病灶及強化有8例（23.5%），邊緣葉出現(xiàn)病灶及強化有9例（26.5%）；病毒性腦膜炎患者均未見病灶及強化。動態(tài)腦電圖結(jié)果為，呈癲癇樣放電有24例（21.4%），單純呈非特異性慢波有42例（37.5%）。第一次腰穿行腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng)等化驗，腦脊液白細(xì)胞范圍在11×106/L～135×106/L，均以單核細(xì)胞為主，有104例（92.8%）；腦脊液蛋白增高范圍在0.46～1.2 g/L之間，有 109例（97.3%）；腦脊液糖、氯化物、找抗酸桿菌、墨汁染色找新型隱球菌、培養(yǎng)等均未見異常。血清病毒五項：單純皰疹病毒Ⅰ型陽性24例 （21.4%)，單純皰疹病毒Ⅱ型陽性1例（1%），巨細(xì)胞病毒陽性 27例（24.1%），風(fēng)疹病毒陽性32例（28.5%），EB病毒陽性17例（%）。所有入組病毒性腦炎組患者均行腦脊液自身免疫抗體為陰性。所有入組患者因均無上呼吸道癥狀，均未行咽拭子流感病毒抗體等檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。一般資料采用描述性分析；計量資料采用x±s表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用數(shù)量和百分比（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以所有病毒性腦膜（腦）炎患者的臨床特點作為自變量，以病例組（IS組）和對照組（NI組）作為應(yīng)變量，通過logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)監(jiān)測 從2016年10月至2018年3月達(dá)18個月的病毒性腦（膜）炎住院病例，在此次流感流行期間（2017年 11月～2018年2月）病毒性腦（膜）炎住院患者較非流感流行期間明顯增多，病例納入月份以發(fā)病時間為基準(zhǔn)（圖1），所占總納入人數(shù)比例41.1%。

2.2 一般資料 流感流行期間發(fā)病的病毒性腦（膜）炎的IS組患者多累及青少年，易出現(xiàn)精神障礙，且病程小于2周，預(yù)后較好；而性別，發(fā)熱，頭痛惡心嘔吐等顱高壓癥狀，顱高壓，腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白增高，繼發(fā)性癲癇，認(rèn)知障礙等臨床指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

圖1 病腦監(jiān)測時間分布曲線圖

2.3 回歸分析 以是否為流感流行季節(jié)發(fā)病組患者為因變量，將上述臨床指標(biāo)引入回歸模型。回歸分析得出，易累及青少年（OR=3.879，P=0.020），容易出現(xiàn)精神障礙（OR=2.843，P=0.032），病程小于2 周（OR=3.001，P=0.017）征出現(xiàn)在流感流行季節(jié)發(fā)病的病毒性腦（膜）炎病例組（表2）。

3 討論

流感病毒的全世界年感染率達(dá)10%～20%，每年住院人次達(dá)數(shù)百萬[3]。病毒性腦(膜)炎全世界的年患病率為3.5/10萬～7.4/10萬[4]，國內(nèi)尚缺乏病毒性腦炎詳細(xì)的流行病學(xué)資料。目前國內(nèi)外有關(guān)流感相關(guān)性腦病或腦炎（influenza-associated encephalopathy or encephalitis,IAE）的報告絕大多數(shù)為個案報告[3,5-6,8,16-19]，只有極少數(shù)的流行病學(xué)調(diào)查[7,13]，且其定義尚無統(tǒng)一結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)，在此次2017年底到2018年初流感流行期間，15歲以上病毒性腦（膜）炎的住院發(fā)病率較前有所增多。TOGASHI等[21]報告了日本8年內(nèi)8個流感流行季節(jié)期間的89例流感相關(guān)急性腦病患兒，19%患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，考慮為可疑流感相關(guān)性腦炎，病原學(xué)可疑為流感病毒；而81%的流感相關(guān)性腦病，其病原學(xué)可疑為其他病毒；但死亡率高達(dá)37%；因此，他們認(rèn)為流感流行期間，病毒感染引起腦病或腦炎發(fā)病率明顯增高，而流感相關(guān)腦炎被低估。與本研究簡易的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致。但瑞典的HJALMARSSON等[22]收集了長達(dá)11年14250例住院流感患者的臨床資料，僅21例患流感相關(guān)性腦炎，因此，他們認(rèn)為流感后腦炎發(fā)病率為罕見。芬蘭的研究報道，成人病毒性腦炎的病原學(xué)4%為甲型流感病毒，發(fā)病率很低。LEE等[6]報告了2007年1月至2008年8月期間香港威爾斯親王醫(yī)院住院的460名流感患者，有13例（2.8%）出現(xiàn)意識混亂或意識下降等顱腦癥狀，僅有3例通過腦脊液檢查診斷為流感相關(guān)性腦病。由于病原體檢測技術(shù)的局限性，病毒性腦炎的年發(fā)病率極有可能被低估，特別是在發(fā)展中國家[4]。本研究樣本量僅局限于醫(yī)院內(nèi)觀察，且缺乏明確的流感病毒病原學(xué)檢測陽性結(jié)果，但還是有可能增多的部分病例為流感相關(guān)性腦炎，因為流感病毒僅僅可以在極少數(shù)患者腦脊液中檢測到的，因此IAE的診斷非常困難，其陽性率被低估可能性大[1]。

表1 IS組與NI組相關(guān)臨床特征的比較[n（%）]

表2 流感流行季節(jié)發(fā)病的病毒性腦（膜）炎的IS組與各種臨床特征的logistic回歸分析

而且，本研究結(jié)果顯示，流行季節(jié)內(nèi)的病毒性腦炎病例的發(fā)病年齡多處于青少年至青年這個年齡段，其原因有可能是，隨著年齡增長，很多人均已感染過流感病毒，均有不同程度的流感病毒抗體，因此不易出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，這與感染后脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征等發(fā)病機制有相似之處。目前大多數(shù)IAE病例報道均為兒童和青少年，且多見于來自日本和臺灣的病例[6]。在日本，兒童流感相關(guān)性腦炎是發(fā)病率高且癥狀嚴(yán)重[7-8]。我國湯正珍等[9]報告了2009年兒童甲流H1N1流感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為14.0%(21/150),其中腦病 18例(85.7%),驚厥 2例(9.5%),腦炎 1例(4.7%)，結(jié)果顯示流感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率高。也有不同觀點，比如MEIJER等[1]通過MEDLINE收集到44例個案報告，均為成人急性流感病毒相關(guān)腦炎/腦病（IAE），主要感染免疫能力強的男性，而且不局限于成年期的任何一個特定的年齡階段。其發(fā)病機理尚未完全闡明，癥狀可能是由一種引發(fā)的炎性反應(yīng)或病毒對大腦的神經(jīng)入侵造成的。還有DICKY等[10]報告發(fā)現(xiàn)在法國大多數(shù)嚴(yán)重的流感病例都是在成人病例，多表現(xiàn)為流感相關(guān)性腦炎，僅少數(shù)為兒童病例，這與東亞地區(qū)的流行特點正好相反。盡管IAE已經(jīng)被世界各地的均有病例報告，但東亞人群的發(fā)病率似乎較高，這表明存在遺傳易感性的可能性[3]。

另外，我們發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)精神障礙、癲癇癥狀的例數(shù)較多，其原因可能是，有部分病例為上呼吸道感染為前驅(qū)感染史的自身免疫性腦炎干擾了結(jié)果判斷，在臨床上自身免疫性腦炎主要表現(xiàn)為精神癥狀，不同程度的認(rèn)知功能障礙，亞急性或急性發(fā)作的癲癇等癥狀[11]。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科的研究結(jié)果顯示：在病因不明腦炎中抗NMDAR腦炎的比例達(dá)16．2%，由此可見自身免疫性腦炎并不罕見[12]。

最后，其病程時間較長，預(yù)后相對較好，其原因有可能是我們的研究對象為15歲以上人群，其免疫力相對較成熟[20]。PATRICK等[13]收集了88例流感相關(guān)性腦炎患者，年齡為29天到17歲，5歲以下的死亡人數(shù)占47%，1歲以下死亡患兒占16%；報道顯示年齡越小，死亡率越高。JUNHONG等[14]的多中心研究報道，收集了261病毒性腦炎患兒和285例病毒性腦膜炎患兒，但未發(fā)現(xiàn)流感相關(guān)性腦炎，其病毒性腦炎病死率為0.8%,病毒性腦膜炎的預(yù)后較好。LOHITHARAJAH等[15]收集了南亞地區(qū)99例住院的腦炎/腦膜炎患者，發(fā)現(xiàn)其平均住院日為15 d，與本研究報告一致。

目前，對季節(jié)性流感相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病（influenza-associated neurological disease,IAND）的縱向研究很少。由于受到成人發(fā)病率低、病原學(xué)檢測陽性率低的限制，成人IAE的相關(guān)研究相對較少，且樣本量均很小。我們的研究受到樣本量不大、觀測點局限、缺乏明確的病原學(xué)檢測等等因素的限制，得出的結(jié)論有限，尚需進一步研究。