PCOS患者胰島素抵抗與肥胖對(duì)IVF結(jié)局的影響

丁風(fēng)娟，萬(wàn)彥伶，郝翠芳

(1.濱州醫(yī)學(xué)院，煙臺(tái) 264033；2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，青島 266071；3.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，煙臺(tái) 264000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是世界范圍內(nèi)影響育齡婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌障礙性疾病。PCOS患者多伴有胰島素抵抗(IR)和高雄激素等，影響患者的生育、代謝和心理健康，同時(shí)與健康女性相比，PCOS患者更容易出現(xiàn)肥胖尤其是中心性肥胖，加重PCOS癥狀[1]。肥胖對(duì)成年女性和青春期女孩都是一種威脅，體內(nèi)過(guò)量的脂肪囤積會(huì)影響生殖內(nèi)分泌功能和女性月經(jīng)周期。在重度肥胖的青少年中，隨著青春期的發(fā)展，月經(jīng)紊亂的發(fā)生率高達(dá)40%[2]。本研究回顧性分析PCOS患者IR與肥胖對(duì)IVF結(jié)局的影響，以期為今后的臨床治療提供一定參考。

資料和方法

一、一般資料

選擇2015～2017年就診于煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心并接受IVF助孕治療的第一周期鮮胚移植/凍融胚胎移植(FET)的患者590人，根據(jù)是否合并PCOS分為PCOS組(347例)和對(duì)照組(243例)。PCOS組患者又根據(jù)穩(wěn)態(tài)評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)分為兩個(gè)亞組：合并IR的PCOS-IR組(200例)，不合并IR的PCOS-NIR組(147例)；按照不同的體重指數(shù)(BMI)水平分為PCOS體重正常組(115例)、PCOS超重組(132例)和PCOS肥胖組(94例)(另有6人因?yàn)锽MI屬于瘦型，樣本量較少未納入BMI亞組分組)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS的診斷參照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[3]：稀發(fā)排卵或無(wú)排卵，高雄激素血癥和(或)體征，超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢有≥12個(gè)直徑為2～9 mm的小卵泡，和(或)卵巢體積≥10 ml；此3個(gè)條件具備其中兩個(gè)即診斷為PCOS，并除外其他導(dǎo)致雄激素水平升高的疾病如庫(kù)欣綜合征、高催乳素血癥、先天性腎上腺增生等。對(duì)照組為輸卵管因素不孕的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性子宮畸形及生殖道畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、染色體異常、既往卵巢手術(shù)史等影響生育能力疾病的患者。

二、研究方法

1.促排卵及胚胎移植：標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案是從黃體中期開(kāi)始使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a，達(dá)菲林，益普生，法國(guó))，14～21 d后垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)時(shí)，再開(kāi)始使用外源性促性腺激素(Gn)促排卵，并維持GnRH-a使用至人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠制藥)注射日，34～36 h后取卵。拮抗劑方案是月經(jīng)第2天給予促排卵藥物(藥物及用法同長(zhǎng)方案)，在月經(jīng)第5～6天根據(jù)激素水平及卵泡生長(zhǎng)情況，增加促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant，注射用醋酸加尼瑞克，Vetter Pharma Fertigung，德國(guó))，HCG日扳機(jī)(同長(zhǎng)方案)34～36 h后取卵。按照我中心常規(guī)行新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植(FET)，卵裂期的胚胎于排卵后第3天進(jìn)行解凍、胚胎移植；囊胚移植于排卵后第5天行解凍、胚胎移植。最多有兩個(gè)胚胎被移植，所有行IVF的患者夫妻雙方均簽署知情同意書(shū)。

2.記錄患者的基本信息：包括身高、體重，并計(jì)算BMI。

3.生殖內(nèi)分泌激素測(cè)定：月經(jīng)不規(guī)律或閉經(jīng)患者超聲檢查沒(méi)有大于10 mm的竇卵泡即可作為基礎(chǔ)狀態(tài)采血備用。月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)周期第2～3天采集肘靜脈血4 ml，離心收集血清，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)、睪酮(T)及抗苗勒管激素(AMH)。

4.代謝指標(biāo)測(cè)定：過(guò)夜禁食12 h后取肘靜脈血，測(cè)定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、甘油三酯(TG)、膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。

5.指標(biāo)評(píng)估：(1)IR程度：采用HOMA-IR評(píng)估[4]，HOMA-IR≥2.69為IR。(2)BMI按照《中國(guó)成人超重與肥胖癥預(yù)防控制指南》標(biāo)準(zhǔn)[5]。BMI<18.5 kg/m2為體重過(guò)低，BMI 18.5～23.9 kg/m2為正常體重，BMI 24.0～27.9 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

三、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、PCOS組中不同IR亞組與對(duì)照組基本情況比較

PCOS-NIR組、PCOS-IR組及對(duì)照組3組患者間年齡、基礎(chǔ)E2(b-E2)、b-P、b-PRL比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。對(duì)照組的AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG水平均顯著低于PCOS-NIR、PCOS-IR組(P<0.05)，b-FSH水平則顯著高于其他兩組(P<0.05)。PCOS-NIR組的AMH、b-LH、b-FSH、HDL水平均顯著高于PCOS-IR組(P<0.05)(表1)。

表1 PCOS-NIR、PCOS-IR及對(duì)照組基本情況比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與PCOS-NIR組比較，#P<0.05

二、PCOS組中不同IR亞組與對(duì)照組IVF治療相關(guān)參數(shù)及妊娠結(jié)局比較

對(duì)照組的Gn總量、HCG日大卵泡數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)均顯著低于PCOS-NIR、PCOS-IR組(P<0.05)，臨床妊娠率顯著高于PCOS-IR組(P均<0.05)；PCOS-IR組著床率顯著低于其他兩組；PCOS-NIR組的Gn總量顯著低于PCOS-IR組，而臨床妊娠率顯著高于PCOS-IR組(P<0.05)(表2)。

表2 PCOS-NIR、PCOS-IR與對(duì)照組IVF治療相關(guān)參數(shù)及妊娠結(jié)局比較 [(±s)，%]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與PCOS-NIR組比較，#P<0.05

三、PCOS組中不同BMI亞組與對(duì)照組基本情況比較

按BMI分組后發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組分別與PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖組比較，年齡、b-E2、b-P、b-PRL無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG均顯著降低(P<0.05)。PCOS肥胖、PCOS超重組分別與PCOS正常組比較，HOMA-IR、TG均顯著升高，b-LH、HDL顯著降低(P均<0.05)(表3)。

四、PCOS組中不同BMI亞組與對(duì)照組IVF治療相關(guān)參數(shù)及妊娠結(jié)局比較

對(duì)照組分別與PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖組比較，Gn總天數(shù)、HCG日大卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)顯著降低，臨床妊娠率顯著升高(P<0.05)。PCOS正常組分別與PCOS超重、PCOS肥胖組比較，著床率、臨床妊娠率顯著升高(P<0.05)(表4)。

表3 PCOS不同BMI亞組與對(duì)照組基本情況比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與PCOS正常組比較，bP<0.05；與PCOS超重組比較，cP<0.05

表4 PCOS不同BMI亞組與對(duì)照組IVF治療相關(guān)參數(shù)及妊娠結(jié)局比較 [(±s)，%]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與PCOS正常組比較，bP<0.05

討 論

本研究回顧性分析PCOS患者IR與肥胖對(duì)IVF結(jié)局的影響，研究結(jié)果顯示對(duì)照組與PCOS-NIR、PCOS-IR組比較，AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG顯著降低(P<0.05)，而PCOS-NIR組與PCOS-IR組比較，AMH、b-LH、b-FSH、HDL顯著升高，TG顯著降低，提示PCOS組患者與對(duì)照組患者比較，已經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)分泌異常，且IR可以加重PCOS患者代謝紊亂和脂質(zhì)異常的狀態(tài)。目前PCOS患者高雄激素狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為諸多因素可以導(dǎo)致高雄激素血癥，例如基因、內(nèi)分泌、環(huán)境和其它因素等[6]。之前有文獻(xiàn)報(bào)道，在PCOS患者中，胰島素通過(guò)其同源受體作為共同促性腺激素發(fā)揮調(diào)節(jié)卵巢類固醇激素生成的作用，同時(shí)增加血液循環(huán)中雄激素的水平，此外，高胰島素血癥減少肝臟性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的生成，也可增加雄激素的水平[7]，這與本研究結(jié)果一致。

將對(duì)照組與PCOS-NIR、PCOS-IR組在接受IVF治療中的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的Gn總量、HCG日大卵泡數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)均顯著降低(P<0.05)，推測(cè)這與PCOS患者的卵泡數(shù)量較多有關(guān)。PCOS-IR組的臨床妊娠率顯著低于PCOS-NIR組(P<0.05)，著床率組間比較尚無(wú)顯著性差異(P>0.05)。這可能與胰島素可以通過(guò)自身受體介導(dǎo)刺激卵巢產(chǎn)生雄激素有關(guān)，雄激素升高阻礙卵泡的正常發(fā)育并誘導(dǎo)其在成熟前閉鎖，影響卵泡的生長(zhǎng)過(guò)程[8]。Chang等[9]發(fā)現(xiàn)IR患者與非IR患者相比卵母細(xì)胞成熟與囊胚形成是相似的，但是IR患者有較低的著床率和臨床妊娠率，提示IR可能影響子宮內(nèi)膜容受性，這與我們的研究結(jié)果相符。在人類子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，高水平腫瘤壞死因子-α(TNF-α)通過(guò)降低脂聯(lián)素信號(hào)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4)影響胰島素的信號(hào)傳遞[10]，從另一方面也反映高胰島素狀態(tài)可對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不良影響。高胰島素血癥通過(guò)減少胎盤蛋白和胰島素樣影響因子結(jié)合蛋白-1的表達(dá)，對(duì)胎盤植入前的環(huán)境產(chǎn)生不利影響，這可能抑制子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的免疫反應(yīng)和母胎界面的粘附作用[11]。

由于PCOS-IR組患者BMI顯著高于PCOS-NIR組，調(diào)整BMI的影響后各組間差異依然存在，提示IR對(duì)PCOS患者的影響可能獨(dú)立存在。我們進(jìn)一步將PCOS患者按照BMI分組，將PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖組分別與對(duì)照組比較，CHOL、LDL、TG均顯著升高(P<0.05)，同時(shí)PCOS肥胖、PCOS超重組的TG水平顯著高于PCOS正常組。之前一篇Meta分析清晰地表明，與PCOS正常體重的患者相比，超重和肥胖的PCOS患者代謝狀況和生殖結(jié)果明顯不良[12]。對(duì)于青少年肥胖的PCOS患者，最近的Meta分析表明，肥胖確實(shí)會(huì)加劇青春期PCOS的代謝性疾病，HDL-C顯著降低，TG、LDL-C、空腹胰島素等顯著升高[13]，與我們的研究結(jié)果一致，同時(shí)也表明PCOS伴或不伴肥胖，已經(jīng)存在早期的脂質(zhì)代謝異常，且肥胖會(huì)加重這種情況。在墨西哥婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常體重的PCOS患者相比，超重和肥胖的PCOS患者IR和糖耐量異常的發(fā)生率更高[14]。Legro等[15]報(bào)告稱，PCOS肥胖患者的IR發(fā)生率(64%)比非肥胖患者(20%)顯著升高。本研究中PCOS超重、肥胖患者的HOMA-IR顯著高于PCOS正常和對(duì)照組患者。

Cui等[16]的一篇回顧性分析中，比較不同BMI的PCOS患者妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)肥胖患者獲卵數(shù)、2PN胚胎數(shù)、可移植胚胎數(shù)顯著降低(P<0.05)。此前有文獻(xiàn)報(bào)道，PCOS患者卵母細(xì)胞成熟障礙，卵母細(xì)胞質(zhì)量及受精能力降低[17]，尤其肥胖加重PCOS患者卵巢成熟障礙[18]。Kalem等[19]報(bào)道，不同BMI的PCOS患者I級(jí)胚胎數(shù)、臨床妊娠率、卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中發(fā)現(xiàn)PCOS不同BMI亞組，MⅡ卵數(shù)、2PN卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但著床率、臨床妊娠率在PCOS肥胖組顯著低于PCOS正常組(P<0.05)。Cui等[16]的研究同樣也表明，行IVF/ICSI助孕治療的PCOS肥胖患者與非肥胖的PCOS患者比較，有較低的臨床妊娠率。

有報(bào)道稱，PCOS女性的特征是中央型肥胖，軀干脂肪、腰圍、BMI是PCOS患者HOMA-IR的最佳預(yù)測(cè)因子[20]。此前也有報(bào)道認(rèn)為，即使在沒(méi)有肥胖的情況下，PCOS患者的脂肪組織功能異常主要與IR相關(guān)[21]。陳子江教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在PCOS小鼠模型中，褐色脂肪組織(BAT)移植后，PCOS的關(guān)鍵特征如IR等明顯改善，移植的BAT增強(qiáng)了內(nèi)源性BAT的活性，繼而增加了循環(huán)中脂聯(lián)素的水平[22]。有研究首次表明，代謝正常型肥胖(MHO)的女性比代謝異常型肥胖(MUO)的女性有較好的胰島素敏感性，然而，MHO女性的HOMA-IR明顯高于臨界值，表明即使沒(méi)有代謝綜合征的肥胖患者在某種程度上也已經(jīng)存在IR[23]。本研究中，PCOS肥胖患者的HOMA-IR顯著高于其它組，且PCOS肥胖組的臨床妊娠率(47.9%)顯著低于對(duì)照組的67.9%，提示肥胖會(huì)對(duì)IVF助孕結(jié)局產(chǎn)生不利的影響。這與Behboudi-Gandevani等[24]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，PCOS合并IR與肥胖均會(huì)對(duì)IVF結(jié)局產(chǎn)生不利的影響，且肥胖可加劇PCOS患者的IR程度。