補腎活血法聯(lián)合芬嗎通對薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者的臨床療效觀察

劉艷紅，王霞，李燕，郭娜娜，王愛華

(邯鄲市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，邯鄲 056001)

當(dāng)今社會，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變和工作壓力的增大，不孕癥患者日益增多，其中引起不孕的一個主要因素為排卵障礙，而其主要解決方法是采用促排卵藥物。氯米芬作為一線促排卵藥，能與雌激素受體競爭性結(jié)合，促進(jìn)垂體前葉分泌促性腺激素，促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育[1]，但同時使子宮內(nèi)膜變薄，故臨床妊娠率較低[2]。目前，臨床對于薄型子宮內(nèi)膜尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究將排卵日(HCG日)子宮內(nèi)膜厚度<7 mm定義為薄型子宮內(nèi)膜[3]。如何提高子宮內(nèi)膜的厚度、改善其容受性是當(dāng)前臨床急需解決的問題。本研究選取156例腎陰虛型薄型子宮內(nèi)膜患者作為研究對象，通過采用臨床常用治療方案，補腎活血中藥聯(lián)合芬嗎通治療在排卵日(HCG日)薄型子宮內(nèi)膜的患者，觀察其子宮內(nèi)膜厚度、類型、血流、子宮動脈搏動指數(shù)、阻力指數(shù)以及妊娠率等，療效滿意。

資料與方法

一、研究對象

選取2015年1月至2017年11月就診于我院生殖醫(yī)學(xué)科的腎陰虛型不孕患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腎陰虛型不孕診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：舌紅苔少，脈細(xì)或細(xì)數(shù)，可伴有腰膝酸軟、頭暈耳鳴、兩顴潮紅、五心煩熱、口燥咽干、失眠多夢等。其中舌脈為必備，其它伴隨癥狀具備1項即可；(2)基礎(chǔ)性激素水平均正常；(3)陰超連續(xù)監(jiān)測3個促排卵周期，有排卵且排卵日(HCG日)子宮內(nèi)膜厚度<7.0 mm，指導(dǎo)性生活均未孕；(4)子宮輸卵管造影示雙側(cè)輸卵管通暢；(5)宮腔鏡檢查無子宮畸形、子宮內(nèi)膜病變和宮腔粘連等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因先天生理性缺陷或遺傳因素導(dǎo)致不孕者；(2)因男方性功能異常或精液檢查異常引起不孕者；(3)因免疫性因素、子宮內(nèi)膜異位癥和高雄激素血癥等所致不孕者；(4)對本研究藥物過敏者；(5)合并有嚴(yán)重的身、心疾病者。

共納入符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者156例，按隨機數(shù)字法將患者隨機分成2組，即對照組(氯米芬+芬嗎通)和研究組(氯米芬+芬嗎通+補腎活血中藥)，每組各78例。此二種用藥方案均經(jīng)本院倫理委員會審核、通過；所有患者用藥前知情同意并簽署知情同意書。

二、治療方案

1.補腎活血中藥組方(由本院中藥房負(fù)責(zé)煎制成湯藥)：(1)卵泡期方：菟絲子20 g、桑葚15 g、女貞子12 g、旱蓮草15 g、枸杞子12 g、赤芍10 g、柴胡12 g、鹿角霜10 g、山藥20 g、炒白術(shù)15 g、當(dāng)歸10 g、熟地10 g、川芎10 g、甘草6 g；(2)黃體期方：桑寄生15 g、巴戟天10 g、覆盆子12 g、山萸肉12 g、菟絲子12 g、淫羊藿10 g、炒白術(shù)10 g、黨參15 g、山藥20 g、當(dāng)歸10 g、川斷10 g、玫瑰10 g、甘草6 g。

2.治療方案：兩組患者均于月經(jīng)周期第3天開始口服氯米芬(高特制藥，塞浦路斯)50 mg/d，連用5 d。研究組在口服氯米芬的同時，加服補腎活血中藥卵泡期方至HCG日。所有患者均于月經(jīng)周期第10天開始陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育，當(dāng)卵泡直徑≥14 mm，且內(nèi)膜厚度<7 mm時，兩組均加服芬嗎通白片(每片含雌二醇1mg，雅培，荷蘭)1片/d至排卵日；排卵后指導(dǎo)性生活，并且兩組均停芬嗎通白片，改為芬嗎通灰片(每片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg，雅培，荷蘭)1片/d，共14 d。研究組排卵后加服黃體期方。兩組患者均至排卵后2周停藥，測血HCG，若為陽性，則口服地屈孕酮10 mg/次，2次/d；若未孕則繼續(xù)進(jìn)行下一個周期治療。

以上中藥每天一劑，分兩次服用。

三、觀察指標(biāo)

所有患者均于月經(jīng)周期第10天開始陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育(由專人負(fù)責(zé)超聲測量與數(shù)據(jù)記錄)，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm，尿LH陽性時，肌肉注射HCG(珠海麗珠藥業(yè))10 000 U，并測量當(dāng)時子宮內(nèi)膜厚度、類型、血流及子宮動脈搏動指數(shù)和阻力指數(shù)的情況，連續(xù)統(tǒng)計3個周期取平均值。

1.子宮內(nèi)膜厚度：采用陰道超聲顯示所測量子宮的清晰的連續(xù)的內(nèi)膜，測量垂直于此子宮剖面中央線的前、后肌層與內(nèi)膜交界面的距離，即為子宮內(nèi)膜厚度。

2.子宮內(nèi)膜類型：按超聲形態(tài)學(xué)分為三型[5]。A型(三線性)，內(nèi)膜的兩條外層線和中央線的回聲強，而三條線間回聲低，為低回聲區(qū)：B型(均一中等的強回聲區(qū))，宮腔內(nèi)兩條外層線之間為均一的回聲強區(qū)，宮腔中線回聲斷續(xù)不清；C型(均質(zhì)的強回聲)，宮腔內(nèi)兩條外層線之間均為強回聲，宮腔中線回聲不顯示。

3.子宮內(nèi)膜血流信號：分為3級[6]。Ⅰ級，在子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜下均無檢測到血流信號；Ⅱ級，僅在子宮內(nèi)膜下檢測到血流信號；Ⅲ級，在子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜下都可檢測到血流信號。

4.子宮動脈搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)：陰道超聲檢查，在子宮縱切面顯現(xiàn)子宮頸及宮頸口，再于橫切面顯示宮頸于宮體交界處，顯示沿宮頸及宮體走形的優(yōu)勢卵泡測的子宮動脈(宮頸內(nèi)口水平旁開1～2 cm)，利用彩色多普勒超聲(prosound α6，ALOKA，日本)顯示子宮動脈血流，使用脈沖多普勒顯示動脈頻譜波形，根據(jù)原有設(shè)定超聲診斷儀直接測量出PI、RI值，連續(xù)三次取平均值。

5.妊娠率：觀察156例腎陰虛型患者在治療3個周期內(nèi)的妊娠率，以排卵后20～25 d陰道超聲示宮腔內(nèi)妊娠囊為臨床妊娠。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

所有的156例腎陰虛型不孕癥患者分為兩組，每組各78例。患者平均年齡(36.4±1.8)歲(20～40歲)，平均不孕年限(4.5±1.4)年(2～6年)。兩組間年齡及不孕年限比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

二、兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、類型及血流比較

治療前兩組患者間子宮內(nèi)膜厚度、類型及血流均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療3個周期后均較治療前有顯著的改善(P<0.05)；治療后研究組較對照組在子宮內(nèi)膜厚度、血流方面改善更為顯著(P<0.05)，而在子宮內(nèi)膜的類型方面有所改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1～3)。

表1 兩組間子宮內(nèi)膜厚度比較[(±s)，mm]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

表2 兩組間子宮內(nèi)膜類型比較[n(%)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05

三、子宮動脈搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)比較

治療前子宮動脈PI、RI在兩組患者間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療3個周期后均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后研究組PI、RI較對照組降低更為顯著(P<0.05)(表4)。

四、兩組間妊娠率比較

治療3個周期后，研究組累計臨床妊娠率[56.41%(44/78)]顯著高于對照組[44.87%(35/78)](P<0.05)。

表3 兩組間子宮內(nèi)膜血流比較[n(%)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

表4 兩組間子宮動脈PI、RI比較(±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

討 論

氯米芬作為非甾體化合物，能促進(jìn)垂體前葉分泌促性腺激素，誘發(fā)排卵，但同時其具有抗雌激素作用[7]，從而抑制子宮內(nèi)膜的發(fā)育，出現(xiàn)子宮內(nèi)膜菲薄的現(xiàn)象[8]。通常認(rèn)為當(dāng)卵泡≥18 mm時，子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，將影響受精卵的著床及成功妊娠[9]。臨床治療薄型子宮內(nèi)膜患者有激素藥物治療、改善血流灌注、促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增殖或再生等方法[10]，能夠提高子宮內(nèi)膜的厚度，改善內(nèi)膜微循環(huán)，從而增強子宮內(nèi)膜的容受性，但治療效果不一。芬嗎通是一種天然雌激素，其與人體內(nèi)雌激素結(jié)構(gòu)相同，它的主要成分是17β-E2，使用時可直接作用于人體雌激素受體[11]，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長，臨床應(yīng)用廣泛[12]。有研究表明，對于反復(fù)移植失敗患者，芬嗎通能夠使約70%患者的子宮內(nèi)膜血流狀況得到顯著改善，并將臨床妊娠率提高到44%[6]。本研究的結(jié)果也顯示，應(yīng)用芬嗎通治療后，子宮內(nèi)膜的厚度、類型、血流均較治療前明顯改善，子宮動脈搏動指數(shù)和阻力指數(shù)較前明顯降低，妊娠率明顯增加，達(dá)44.87%。但是大量使用雌激素往往會出現(xiàn)惡心、嘔吐、乳房脹痛等不良反應(yīng)，而補腎活血中藥聯(lián)合芬嗎通能夠在減少雌激素用量的同時，達(dá)到更滿意的效果，妊娠率達(dá)56.41%。

雖然中醫(yī)學(xué)中無“薄型子宮內(nèi)膜”的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其納入“不孕癥”“月經(jīng)過少”等范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為“女子以血為本”，“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”《醫(yī)學(xué)正傳.婦人科上.月經(jīng)》曰：“況月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸，以致或先或后，淋瀝無時。若不早治，漸而至于閉塞不通，甚則為瘕血膈勞極之證，不易治也。”婦女以血為本，氣行則血行，氣滯則血滯，氣血相互為用。腎藏精，精血同源。腎精虧損，精血不足，氣滯血瘀等均可導(dǎo)致薄性子宮內(nèi)膜的發(fā)生[13]。補腎活血中藥卵泡期方主要成分有菟絲子、枸杞子、女貞子等能補腎填精益髓；山藥、炒白術(shù)以健脾，補后天以養(yǎng)先天；鹿角霜為血肉有情之品，加之當(dāng)歸、川芎、赤芍等補氣活血養(yǎng)胞胎；柴胡疏肝解郁調(diào)暢情致，諸藥合用，共達(dá)補腎健脾，活血滋陰之目的，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠率。另有藥理研究表明，鹿角霜、菟絲子等補腎中藥可以增加雌激素表達(dá)水平，同時能夠上調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素受體活性，促進(jìn)其血液循環(huán)[14]，改善子宮內(nèi)膜血流。補腎活血中藥黃體期方巴戟天、淫羊藿、覆盆子補腎氣以助安胎；桑寄生、川斷、菟絲子、山萸肉取壽胎丸補腎安胎之意；炒白術(shù)、山藥補氣健脾以安胎；玫瑰疏肝解郁，芳香醒脾。諸藥共用補腎健脾，使氣足胎有所攝，血盈胎有所養(yǎng)。有研究指出，補腎中藥可通過增強 IVF-ET中薄型子宮內(nèi)膜患者圍著床期子宮內(nèi)膜LIF、IL-1β的表達(dá)，從而增強子宮內(nèi)膜的容受性[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組在子宮內(nèi)膜厚度、血流、子宮動脈搏動指數(shù)、阻力指數(shù)及妊娠率等方面均明顯優(yōu)于對照組；而子宮內(nèi)膜類型雖優(yōu)于對照組但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與樣本量少有關(guān)。

總之，對于腎陰虛型薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者，采用補腎活血中藥聯(lián)合芬嗎通治療較單獨應(yīng)用芬嗎通治療，在改善子宮內(nèi)膜的厚度、血流方面及降低子宮動脈搏動指數(shù)和阻力指數(shù)方面均有較大優(yōu)勢，進(jìn)而更好地改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率，還減少雌激素引起的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。