長期服用抗精神病藥對脂肪酸與血糖的影響研究

胡建軍 孫喜蓉 孔燕

(上海市浦東新區精神衛生中心精神科，上海 200214)

精神分裂癥是一種尚未明確病因的精神疾病，青壯年是主要發病群體，患者常表現出不同程度的情感、思維、感知、行為等諸多方面的障礙及精神活動不協調[1]。精神分裂癥患者主要依靠藥物治療，但患者在使用抗精神病藥物治療期間常出現各種毒副反應，特別是病情嚴重需使用兩種或以上藥物聯合治療者，常誘發諸如糖脂代謝異常、藥源性肥胖、代謝綜合征等并發癥，在一定程度上可加重病情，增加治療難度[2-3]。本研究回顧分析了我院診治的精神分裂癥患者臨床資料，旨在研究長時間服用抗精神病藥物對患者脂肪酸與血糖的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析我院2014年2月至2018年2月接受至少1年抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者84例為長期用藥組，抽取同期首次就診確診且尚未使用抗精神病藥治療的精神分裂癥患者80例為首發未服藥組，抽取同期在我院精神科接受常規檢查的健康受檢者90例為對照組。長期用藥組：男31例，女53例；年齡31～70歲，平均(45.49±6.71)歲；病程1.5～5年，平均(2.31±0.58)年；抗精神病藥使用時間1～4年，平均(2.21±0.69)年；偏執型精神分裂癥57例，瓦解型精神分裂癥15例，緊張型精神分裂癥者12例。首發未服藥組：男32例，女48例；年齡30～71歲，平均(45.51±6.69)歲；病程10～60 d，平均(35.12±19.51) d；混合型精神分裂54例，偏執型精神分裂癥14例，分裂樣精神病者12例。對照組男36例，女54例；年齡30～70歲，平均(45.48±7.01)歲。

1.2入選標準 納入標準：(1)入組者臨床資料均完整；(2)精神分裂癥患者均符合《精神分裂癥防治指南(第1版)》[4]中與精神分裂癥相關的診斷標準；(3)長期用藥組用藥時間≥1年(即納入本研究時正在接受治療，且持續用藥時間≥1年，且未中斷)；(4)精神分裂癥患者的陰性癥狀量表(PANSS)[5]評分均≥60分；(5)患者抗精神病藥物用藥方案均為單藥。排除標準：(1)有嚴重藥物與酒精依賴史者；(2)近12周內使用激素類藥物者；(3)既往有焦慮障礙、心境障礙等其他精神疾病史者；(4)伴精神發育遲滯者；(5)伴有進食障礙者；(6)伴有慢性肝炎、心功能衰竭、病毒性腦炎等臟器功能衰竭或腦器質性疾病者；(7)哺乳期或妊娠期女性患者；(8)在疾病確診前已存在糖脂代謝指標異常者；(9)既往或正在服用降脂、降糖、降壓類藥物治療者；(10)聯合使用多種抗精神病藥物者。

1.3方法

1.3.1治療方法 長期用藥組患者中，25例接受阿立哌唑口崩片(成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字：H20060521)口服治療，第1周起始劑量為5 mg/d，1次/d；第2周增加劑量至10 mg/次，1次/d；第3周開始可根據患者具體情況增加劑量至15 mg/次，1次/d，每日口服最大劑量≤30 mg。15例口服奧氮平(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20010799)，劑量范圍為5～20 mg/d。6例患者口服思瑞康(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20184087)，第1天給予患者50 mg/次口服，1次/d；第2天給予患者100 mg/次，1次/d；第3天給予患者200 mg/次，1次/d；第4天給予患者300 mg/次，1次/d；由第5天開始，逐漸增加劑量至有效范圍內，根據患者耐受性與效果將劑量控制在150～750 mg/d。31例患者口服利培酮(西安楊森制藥有限公司，國藥準字：H20010309)治療，第1天給予患者1 mg/次，2次/d；第3天后逐漸增加劑量至2次/d，3 mg/次；一般情況下，最佳劑量為2～4 mg/次，2次/d。4例口服齊拉西酮(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20090055)，20 mg/次，2次/d，根據患者病情變化情況可將劑量增加至80 mg/次，2次/d。3例患者口服氨磺必利片(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20140080)，400～800 mg/次，1次/d。

1.3.2檢測指標 (1)血清游離脂肪酸(FFA)：抽取全部受檢者的外周靜脈血3 mL，經15 min 3 000 r/min轉速離心后，取上清液，使用ACS-ACOD-POD酶法，采用寧波瑞源生物科技有限公司提供的試劑盒與校準品，檢測患者FFA水平；(2)血糖：檢測全部受檢者空腹血糖(FBG)、口服葡萄糖2 h耐量試驗血糖水平(OGTT2h)。同時記錄長期用藥組與首發未服藥組空腹血糖異常(FBG水平：6～7 mmol/L)、糖耐量異常(IGT：OGTT2h血糖水平：7.8～11.1 mmol/L)及糖尿病[FBG≥7 mmol/L或(和)OGTT2h血糖水平≥11.1 mmol/L]發生情況。

2 結 果

2.1FFA水平 長期用藥組血清FFA(1.02±0.45)mmol/L，首發未服藥組血清FFA(0.64±0.20)mmol/L，對照組血清FFA(0.61±0.22)mmol/L。長期用藥組血清FFA水平高于首發未服藥組與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；首發未服藥組與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2血糖水平 長期用藥組FBG、OGTT1h血糖、OGTT2h血糖水平均高于首發未服藥組與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；首發未服藥組與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組血糖水平比較

注：與長期用藥組比較，aP<0.05。

2.3血糖異常情況 長期用藥組空腹血糖異常17例(20.24%)，糖耐量異常14例(16.67%)，糖尿病8例(9.52%)。首發未服藥組空腹血糖異常5例(6.25%)，糖耐量異常4例(5.00%)，糖尿病4例(5.00%)。長期用藥組空腹血糖異常率、糖耐量異常率、糖尿病發生率均高于首發未服藥組，差異有統計學意義(χ2=17.234，P<0.05)。

3 討 論

精神分裂癥是一種癥狀復雜、病因未明的嚴重精神病，主要依靠藥物治療。有研究[6]指出，精神分裂癥患者長時間使用抗精神病藥物，不僅會增加藥物毒副反應，同時對患者血清游離脂肪酸、血糖代謝等也有一定負面影響。血清游離脂肪酸是指血清中未與膽固醇、甘油等酯化的脂肪酸，即未酯化脂肪酸或非酯化脂肪酸，是脂肪代謝的主要產物之一，同時也是機體主要能量供應物質之一[7-8]。游離脂肪酸與血清總膽固醇及三酰甘油相比，在反映機體脂肪代謝變化情況方面更敏感，其細胞毒性較強，對溶酶體膜、線粒體、細胞膜等有著破壞作用，參與了諸多疾病的病理生理變化過程[9]。本研究結果顯示，長期用藥組血清游離脂肪酸水平高于首發未服藥組及對照組(P<0.05)，但首發未服藥組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。長時間使用抗精神病藥物后，患者游離脂肪酸水平將顯著升高，表明抗精神病藥物對患者血清游離脂肪酸影響大，這可能與抗精神病藥物導致的一系列肝臟損害有關：(1)影響膽汁分泌，損傷各級膽管上皮細胞引起膽汁淤積；(2)藥物代謝產物直接對肝細胞產生毒性；(3)藥物可損傷肝細胞線粒體，引發胞質內布滿脂泡、肝細胞腫大等情況；(4)藥物通過增加代謝癥候群發生風險對肝臟產生間接影響[10-11]。

本研究結果還顯示，長期服藥組FBG、OGTT1h血糖、OGTT2h血糖水平均高于首發未服藥組與對照組，首發未服藥組雖較正常水平有一定升高，但與對照組比較差異無統計學意義；此外，長期服藥組空腹血糖異常、糖尿量異常及糖尿病發生率均高于首發未服藥組，表明精神分裂癥患者長時間使用抗精神病藥物將影響機體糖代謝，增加血糖異常、糖尿病發生風險。這可能與藥物對患者血清游離脂肪酸水平的影響有關，患者游離脂肪酸水平升高后，可經多種途徑對機體糖代謝產生影響，最終誘發糖尿病與糖耐量異常；此外，不斷升高的游離脂肪酸在氧化增強后，可直接激活丙酮酸羥化酶，推動糖異生；其次，氧化增強后的脂肪酸，將大量合成并釋放乙酰CoA，直接抑制丙酮酸脫氫酶的活性，使得葡萄糖氧化降低，最終引發血糖代謝障礙，導致血糖升高，增加糖尿病患病風險[12-13]。

綜上，精神分裂癥患者長時間使用抗精神病藥物治療，可能會對患者血清游離脂肪酸及血糖產生影響，引發一系列糖代謝異常，增加糖尿病患病風險，臨床醫師在治療期間應注意篩查患者血糖、脂肪酸等表達變化情況，若出現異常應及時給予合理干預，增強抗精神病藥物使用安全性。