丙戊酸鈉致不良反應(yīng)40例臨床分析

張曉毅 許莉 常凱琴 薛戰(zhàn)尤

丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA)是神經(jīng)內(nèi)科臨床常用的一線廣譜抗癲癇藥，對(duì)大多數(shù)發(fā)作類型癲癇都有較好的療效，因此臨床使用的頻率較高。但是隨著臨床應(yīng)用廣泛，其藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)的報(bào)道也逐漸增多。為了探討丙戊酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，結(jié)合本院6年來(lái)收集的40例丙戊酸鈉的不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年6月至2017年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科(門診+住院)就診的患者統(tǒng)計(jì)中，出現(xiàn)不良反應(yīng)的共40例，男32例，女8例，年齡6～84歲，均為明確診斷癲癇后規(guī)律服用丙戊酸鈉者。

1.2 分析方法 詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、用藥情況，癲癇控制情況，用藥前化驗(yàn)的血常規(guī)、肝功能，出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間及臨床表現(xiàn)等情況，并進(jìn)行分析總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 ADR 患者的年齡及性別分布(表1) 40例ADR患者中，10歲以下的兒童最多，共20例，均為男性(因藥物的特殊副作用，未婚及青少年兒童女性均未選擇丙戊酸鈉抗癲癇)。說(shuō)明10歲以下兒童各器官發(fā)育未完善，對(duì)藥物耐受性差，消除半衰期短，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表1 ADR患者的年齡及性別分布(n)

2.2 ADR患者用藥情況及不良反應(yīng) 40例癲癇患者均采用口服給藥，服藥前常規(guī)化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能均在正常范圍。首次劑量均每天半片，1周后加量至1片/d。服用丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g)者35例(87.5%)，服用丙戊酸鈉片(0.2 g)者5例(12.5%)。其中單獨(dú)用藥患者38例(95.0%)，癲癇控制較理想。聯(lián)合用藥2例(5.0%)，聯(lián)合藥物均為拉莫三嗪片，癲癇控制較單藥效果好。服藥1 d出現(xiàn)不良反應(yīng)的5例(12.5%)，服用10 d～1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)的32例(80.0%)，服藥2年后出現(xiàn)不良反應(yīng)的3例(7.5%)。統(tǒng)計(jì)丙戊酸鈉導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為1 d～2年。

2.3 ADR的主要損害系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(表2) 統(tǒng)計(jì)的40例丙戊酸鈉不良反應(yīng)中，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者16例(40.0%)，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)9例(22.5%)，皮膚及皮下組織不良反應(yīng)8例(20.0%)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)5例(12.5%)，其他不良反應(yīng)2例(5.0%)。

表2 ADR的主要損害系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(n)

2.4 ADR的轉(zhuǎn)歸 40例患者，2例(5.0%)腦病遺留較輕的高級(jí)智能損害，1例(2.5%)患者脫發(fā)部分恢復(fù)。其余37例(92.5%)患者采取及時(shí)調(diào)整劑量、更換抗癲癇藥物及對(duì)癥治療后恢復(fù)良好。

3 討論

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科第二大常見(jiàn)疾病，目前以藥物治療為主?？拱d癇藥物根據(jù)對(duì)不同癲癇發(fā)作類型與癲癇綜合征的療效而分為廣譜藥物和窄譜藥物。廣譜抗癲癇藥物對(duì)于成人癲癇或癲癇綜合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等。相比而言，窄譜抗癲癇藥物，如卡馬西平、苯妥英、加巴噴丁、奧卡西平等則僅對(duì)部分性癲癇患者有效[1]。丙戊酸鈉作為指南及專家共識(shí)推薦的較為理想的廣譜抗癲癇藥物，在合理用藥的前提下，可以安全、有效的控制癲癇發(fā)作。但癲癇是一種需要長(zhǎng)期管理的疾病，因此服用丙戊酸鈉治療是個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。但是藥物不良反應(yīng)卻是隨時(shí)可能發(fā)生的危險(xiǎn)情況。總結(jié)丙戊酸鈉出現(xiàn)不良反應(yīng)可能有以下幾種原因。

3.1 與患者年齡、性別的相關(guān)性 本院統(tǒng)計(jì)的40例患者中涉及至各個(gè)年齡段，男性多于女性。10歲以下極容易出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，考慮與患者年齡較小，各器官及組織發(fā)育不完善，代謝相對(duì)成人較差，屬于易感人群有關(guān)。本統(tǒng)計(jì)中女性較少出現(xiàn)，因丙戊酸鈉易出現(xiàn)高雄激素血癥，可引起卵泡發(fā)育停滯或閉鎖，表現(xiàn)為多囊卵巢綜合征[2]，因此20歲以下癲癇女性較少選擇。

3.2 與藥物劑量的相關(guān)性 對(duì)于丙戊酸鈉出現(xiàn)的肝臟毒性及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，有文獻(xiàn)報(bào)道與其藥物劑量相關(guān)[3]。丙戊酸鈉導(dǎo)致肝毒性的機(jī)制，目前認(rèn)為主要與其代謝產(chǎn)物有關(guān)，丙戊酸鈉的代謝產(chǎn)物2-丙基-4-戊烯酸可抑制線粒體β 氧化，引起肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積和空泡變性，誘導(dǎo)肝臟氧化應(yīng)激物質(zhì)增多和使谷胱甘肽耗竭，還使線粒體游離輔酶A和游離肉堿減少，影響糖異生、脂酸氧化和脂酸合成等代謝途徑，導(dǎo)致肝損傷[4]。引起丙戊酸鈉肝毒性的高危因素包括：年齡＜2歲、有肝病史者、先天代謝缺陷、妊娠和哺乳期婦女、發(fā)育遲緩、線粒體疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者、大劑量用藥、合并其他抗癲癇藥和抑制線粒體β氧化的藥物、饑餓狀態(tài)等，均能增加丙戊酸鈉的肝毒性[4]。因此，丙戊酸鈉應(yīng)避免用于以上有易感因素的患者，服藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，觀察藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)。

丙戊酸鈉引起血液系統(tǒng)損害主要是血細(xì)胞減少，其機(jī)制尚不明確，可能是丙戊酸鈉直接抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少[5]。以血小板低下為常見(jiàn)，老人居多，60歲以上出現(xiàn)率為54%，而60歲以下出現(xiàn)率僅13%，相差4倍之多。故服用丙戊酸鈉時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和血小板[6]。

3.3 與藥物發(fā)生時(shí)間的相關(guān)性 丙戊酸鈉所致的皮膚過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生于用藥的任何階段。發(fā)生在用藥后6 h以內(nèi)的，多數(shù)為過(guò)敏反應(yīng)。而發(fā)生在用藥6 h以后的，肝功能損害和血液系統(tǒng)異常、脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)損害各占一定比例。其中表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)較為直觀，易于發(fā)現(xiàn)。而肝功能損害、血液系統(tǒng)異常、脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)相對(duì)隱匿，不易發(fā)現(xiàn)。有些需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查及物理檢查確定。發(fā)生于用藥的6 h、數(shù)日、數(shù)月甚至數(shù)年均有可能。因此臨床上應(yīng)用丙戊酸鈉治療相關(guān)疾病時(shí)應(yīng)囑患者定期檢查肝功能、血常規(guī)、血藥濃度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)糾正。

3.4 丙戊酸鈉不良反應(yīng)的各臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸①神經(jīng)系統(tǒng)損害：主要包括錐體外系反應(yīng)和丙戊酸鈉腦病，臨床表現(xiàn)為意識(shí)不清、共濟(jì)失調(diào)、精神恍惚、頭暈等，與谷氨酰胺途徑有關(guān)，谷氨酰胺在腦組織固定和轉(zhuǎn)運(yùn)氨過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。丙戊酸鈉藥物代謝后產(chǎn)物可促進(jìn)谷氨酰胺增加重吸收，增加谷氨酰胺活性酶，促進(jìn)谷氨酰胺分解代謝，體內(nèi)游離氨濃度升高[7]。另外ATP經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶催化作用生成cAMP，而丙戊酸鈉可有效抑制腺苷酸化酶的活性，從而降低cAMP合成，當(dāng)cAMP合成降低時(shí)出現(xiàn)認(rèn)知障礙[8]。丙戊酸鈉腦病發(fā)生機(jī)制尚不明確，有研究表明與肝酶的相互作用、對(duì)腦受體的毒性作用、藥物間的相關(guān)作用存在關(guān)聯(lián)[9]。另外丙戊酸鈉藥物誘發(fā)的高氨血癥是發(fā)生丙戊酸鈉腦病的重要原因，被認(rèn)為是氨對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用所導(dǎo)致[10]。因此在使用丙戊酸鈉治療癲癇時(shí)要準(zhǔn)確區(qū)別癲癇發(fā)作頻率增加與藥物劑量不足、癲癇未能控制好的不同體征，科學(xué)確定患者的服用劑量，減少對(duì)患者腦部神經(jīng)系統(tǒng)損害[11]。②消化系統(tǒng)損害：肝功能損害機(jī)制上述已描述，其他消化系統(tǒng)表現(xiàn)如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，分析為丙戊酸鈉可增加5-羥色胺能，改服用丙戊酸鈉緩釋片可進(jìn)一步減輕癥狀[12]。③皮膚及皮下組織損害：丙戊酸鈉引起的皮膚損害常見(jiàn)的是皮疹，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮膚紅斑、粟粒狀紅疹，一般在服藥短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，停藥后口服或不口服抗變態(tài)反應(yīng)藥物均可緩解。皮下組織損害可表現(xiàn)為脫發(fā)，頭發(fā)變白等癥狀，其機(jī)制為丙戊酸鈉通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制環(huán)-磷酸腺苷合成，進(jìn)而抑制發(fā)根部代謝。當(dāng)發(fā)根部營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，引發(fā)輕度脫發(fā)，或頭發(fā)變白，出現(xiàn)率為12%[13]。服藥短期內(nèi)出現(xiàn)，停藥后癥狀可逐步緩解。服藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)，發(fā)根損傷較嚴(yán)重者，可能預(yù)后不良。④血液系統(tǒng)損害：上述已描述。⑤其他系統(tǒng)損害：包括體質(zhì)量增加、多囊卵巢、閉經(jīng)等。其病因?yàn)楸焖徕c通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制β3受體-環(huán)-磷酸腺苷系統(tǒng)，從而抑制脂肪分解，增加體質(zhì)量。長(zhǎng)期口服丙戊酸鈉時(shí)50%的患者體質(zhì)量增加[2,14]。其中脂肪增加又可引起胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高[15]。高胰島素血癥一方面通過(guò)增加黃體生成素分泌而促進(jìn)卵泡雄激素分泌，一方面直接促進(jìn)卵泡和腎上腺合成雄激素，再者通過(guò)降低胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-I而增加游離睪酮濃度，從而引起高雄激素血癥。高雄激素血癥在性腺外轉(zhuǎn)化為雌一醇，當(dāng)雌一醇比雌二醇的比值升高時(shí)，可引起卵泡發(fā)育停滯或閉鎖，表現(xiàn)為多囊卵巢綜合征，出現(xiàn)閉經(jīng)，不孕等[2]。

綜上所述，丙戊酸鈉所致的不良反應(yīng)累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，最常見(jiàn)的是神經(jīng)系統(tǒng)損害及肝臟、皮膚、血液系統(tǒng)損害。各年齡段服用患者個(gè)體差異較大，尤其兒童各器官發(fā)育不完善，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度重視丙戊酸鈉引起的相關(guān)不良反應(yīng)。對(duì)于長(zhǎng)期抗癲癇治療的服用患者，應(yīng)囑其重視就診的依從性。定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、血藥濃度，觀察臨床表現(xiàn)等，積極預(yù)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。