不同劑量潑尼松龍聯(lián)合氯米芬治療多囊卵巢綜合征高雄激素不孕的效果比較

梁法亮 譚文鏘 梁寶珠 鐘媚共 伍卓堅

[摘要]目的 比較不同劑量潑尼松龍聯(lián)合氯米芬治療多囊卵巢綜合征（PCOS）高雄激素不孕的效果。方法 選取2017年1月～2018年4月在本院婦科門診就診的160例PCOS高雄激素不孕患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C、D組，每組各40例。以D組作為對照組，給予氯米芬50 mg/d×5 d治療，而A、B和C組在D組基礎(chǔ)上分別給予潑尼松龍片20、15和10 mg/d治療，療程均為3 d。治療結(jié)束后比較各組間睪酮（T），黃體生產(chǎn)素（LH），雌二醇（E2）和卵泡刺激素（FSH）等生殖激素水平，比較成熟卵泡數(shù)量和直徑、優(yōu)勢卵泡數(shù)量和直徑、排卵率和妊娠率等指標(biāo)。結(jié)果 C組患者的T水平明顯低于A、B、D組，LH、E2和FSH水平均明顯高于A、B、D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;C組的成熟卵泡直徑大于A、B、D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;A、B、C、D組的成熟卵泡數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;A、B、C組患者的排卵率明顯高于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;A、B、C、D組的妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 潑尼松龍聯(lián)合氯米芬治療PCOS高雄激素不孕最佳劑量為10 mg/d，可有效降低體內(nèi)雄性激素水平，提高雌性激素水平，對排卵和妊娠具有顯著療效。

[關(guān)鍵詞]潑尼松龍;氯米芬;多囊卵巢綜合征;高雄激素

[中圖分類號] R711.75? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（a）-0174-04

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種婦科常見疾病，是引起年輕婦女月經(jīng)紊亂最常見的病因，也是已婚婦女不孕不育的主要原因之一[1]。早期臨床多采用兩側(cè)卵巢楔形切除術(shù)對PCOS進(jìn)行治療，治療有效率可達(dá)80%以上，但手術(shù)治療具有一定的創(chuàng)傷性，而且一旦發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥也會影響患者預(yù)后[2-3]。近年來運用不同種類藥物單獨或者聯(lián)合治療PCOS的報道不斷增多，并逐漸成為首選方法。已有個別研究指出，在運用促排卵藥物氯米芬治療PCOS過程中加入小劑量糖皮質(zhì)激素，可以對患者高雄激素產(chǎn)生一定抑制作用，提高治愈率[4-5]。然而這些研究僅局限于小劑量，目前尚未發(fā)現(xiàn)不同劑量糖皮質(zhì)激素對PCOS療效的系統(tǒng)性研究報告。本研究采用不同劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍）聯(lián)合氯米芬對PCOS進(jìn)行治療，通過比較各組間療效，旨在為PCOS的臨床治療提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月～2018年4月在本院婦科門診就診的160例PCOS高雄激素不孕患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C、D組，每組各40例。四組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，且患者均知情同意。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①伴有高雄激素或高雄激素血癥;②稀發(fā)排卵或者無排卵;③具有多毛、肥胖、痤瘡或月經(jīng)紊亂等任一項癥狀;④B超檢查結(jié)果顯示雙側(cè)卵巢體積較大，周邊散在8個以上囊性卵泡，直徑約28 mm;⑤早卵泡期或閉經(jīng)期促黃體素與促卵泡素比值≥2或血清睪酮升高≥2.5 nmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月內(nèi)有激素或糖脂代謝類藥物治療史;②合并患有糖尿病、甲狀腺疾病、庫欣綜合征以及先天性腎上腺增生癥等內(nèi)分泌疾病者;③存在有其他可能對次研究結(jié)果產(chǎn)生影響的疾病或情況。

1.3治療方法

以D組作為對照組，于月經(jīng)周期或黃體酮撤藥性出血第3～5天口服氯米芬（塞浦路斯高特制藥有限公司，批號K0702）50 mg/d×5 d;以A、B和C組作為試驗組，在D組患者治療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服不同劑量的潑尼松龍片（上海上藥信宜藥廠有限公司，批號017171002），A組20 mg/d，B組15 mg/d，C組10 mg/d，均連續(xù)服用3 d。在停藥3 d后開始監(jiān)測4組患者卵泡發(fā)育情況，當(dāng)最大卵泡直徑>18 mm時，采用肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）10000 U誘發(fā)排卵，并指導(dǎo)患者于注射hCG當(dāng)日或次日同房。

1.4觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①生殖激素水平。于注射hCG當(dāng)日采集空腹靜脈血，對睪酮（T）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）和卵泡雌激素（FSH）等生殖激素水平進(jìn)行檢測;②卵泡和子宮內(nèi)膜，采用陰道B超對成熟卵泡直徑、成熟卵泡數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)以及子宮內(nèi)膜厚度等指標(biāo)進(jìn)行檢測。③排卵和妊娠情況。在陰道B超監(jiān)測過程中，當(dāng)最大卵泡消失，提示發(fā)生排卵。而排卵后一個月內(nèi)陰道B超檢查觀察到胎心搏動者確診為妊娠。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布，兩組比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組生殖激素水平的比較

A、B、C組的T水平均低于D組，LH、E2和FSH水平高于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;C組患者的T水平明顯低于A、B組，LH、E2和FSH水平均明顯高于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2各組卵泡和子宮內(nèi)膜情況的比較

A、B、C組的成熟卵泡直徑均大于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;C組的成熟卵泡直徑大于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;A、B、C、D組的成熟卵泡數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.3各組排卵和妊娠情況的比較

A、B、C組的排卵率均高于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;A、B、C、D組的妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

PCOS是一種十分復(fù)雜的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，在育齡女性中十分常見，也是導(dǎo)致不孕不育的重要病因之一[6]。PCOS的主要特征以慢性無排卵和高雄激素血癥，臨床多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂和不孕不育，嚴(yán)重影響患者的日常生活和生殖健康[7-9]。為了滿足患者的生育愿望，近年來通過大量的臨床實踐，PCOS的臨床治療方法不斷發(fā)展。目前藥物治療已經(jīng)取代手術(shù)，成為了PCOS的一線治療方法[10-11]。

氯米芬是一種促排卵藥物，可與下丘腦雌激素受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對體內(nèi)雌激素水平的感應(yīng)受到阻滯，從而使促性腺激素釋放激素和促性腺激素分泌增加，引起卵泡的進(jìn)一步生長和發(fā)育[12]。此外，氯米芬也可直接作用于垂體和卵巢，增加促性腺激素的分泌，協(xié)同增強(qiáng)卵泡雌激素誘導(dǎo)的芳香化酶活性。然而也有研究指出，部分患者采用氯米芬進(jìn)行治療后療效不佳，出現(xiàn)了“氯米芬抵抗”現(xiàn)象[13]，即氯米芬在女性生殖道的特定部位可表現(xiàn)出一定的抗雌激素特性，例如可降低子宮內(nèi)膜厚度或增加宮頸黏液黏稠度，上述特性對妊娠均可產(chǎn)生不良影響[14]。

糖皮質(zhì)激素也可被用于PCOS的臨床治療，主要應(yīng)用于PCOS腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥。其可能的機(jī)制與PCOS患者“垂體-腎上腺軸活動”有關(guān)：糖皮質(zhì)激素與激素受體的親和力較大，可使垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌受到抑制，而腎上腺雄激素的分泌依賴促腎上腺皮質(zhì)激素，因而使體內(nèi)腎上腺雄激素水平下降[15]。針對糖皮質(zhì)激素聯(lián)合氯米芬治療高雄激素PCOS，國內(nèi)已有零星報道。鄧偉芬等[16]采用二甲雙胍聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松治療的PCOS患者后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組可有效降低雄激素水平，提升患者的排卵率和妊娠率。相關(guān)研究提示，PCOS患者治療過程中應(yīng)用小劑量潑尼松，對于降低雄激素可產(chǎn)生積極效果[12]。然而上述研究僅局限于特定劑量，對于不同劑量糖皮質(zhì)激素治療效果的比較研究，國內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道。本研究選用潑尼松龍作為研究藥物，因其易于消化吸收，本身以活性形式存在，且無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮生物效應(yīng)，可以減輕患者肝臟的負(fù)擔(dān)。此外，采用了不同劑量的潑尼松龍聯(lián)合氯米芬以及氯米芬對照組平行設(shè)計，目的是探索潑尼松龍的最佳劑量。

本研究結(jié)果顯示，不同劑量組潑尼松龍片聯(lián)合氯米芬治療PCOS高雄激素不孕可以有效降低患者體內(nèi)的雄性生殖激素水平（T），同時提高雌性生殖激素水平（LH、E2和FSH），成熟卵泡直徑較大，排卵率較高。而上述觀察指標(biāo)中，以C組療效最佳，提示小劑量潑尼松龍對于PCOS高雄激素不孕的臨床治療可以起到促進(jìn)作用。而本研究中的成熟卵泡數(shù)、優(yōu)勢卵泡數(shù)、優(yōu)勢卵泡直徑和妊娠率等其他觀察指標(biāo)，雖然不同組間存在一定的差別，但未達(dá)到檢驗水準(zhǔn)，其原因可能與研究樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，采用小劑量潑尼松龍片聯(lián)合氯米芬可以有效降低PCOS高雄激素不孕患者體內(nèi)雄性激素水平，提高雌性激素水平，有利于患者排卵和妊娠。

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（收稿日期：2018-11-13? 本文編輯：閆? 佩）