糖類抗原125聯合人附睪分泌蛋白4在卵巢癌患者預后評估中的作用

楊楠

[摘要]目的 探討糖類抗原125（CA125）聯合血清人附睪分泌蛋白4（HE4）評估卵巢癌患者預后的作用。方法 選取2010年1月～2014年5月經病理檢查診斷為卵巢癌的256例患者，隨訪4年。對患者的一般資料進行分析，并對年齡、家族史、絕經狀態、體重指數、治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類型、肌層浸潤程度、HE4水平、CA125水平這些可能影響預后的因素進行單因素及多因素Cox分析。結果 單因素Cox回歸結果顯示，治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類型、肌層浸潤程度、HE4及CA125對卵巢癌預后影響顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。進一步多因素Cox回歸結果顯示，病灶直徑、分化程度（G1和G2）、病理類型（漿液性和黏液性）、臨床分期、肌層浸潤程度、HE4及CA125是影響預后的獨立因素。結論 CA125和HE4是影響卵巢癌患者預后的獨立危險因素，在臨床上具有協助篩選預后不良風險患者的作用。

[關鍵詞]卵巢腫瘤;預后;糖類抗原125;人附睪分泌蛋白4

[中圖分類號] R737.31? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（a）-0159-03

卵巢癌的發病率僅次于宮頸癌及子宮內膜癌[1]，但因卵巢癌早期臨床癥狀隱匿、診斷困難，絕大部分患者一經發現常已經為中晚期，5年生存率僅30%[2]。糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是臨床常使用的卵巢腫瘤相關抗原[3]。血清人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）可用于卵巢癌的早期診斷，也可作為預測手術預后的指標，且顯著優于CA125[4-5]。本研究旨在探討CA125與HE4評估卵巢癌患者預后的相關危險因素，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年1月～2014年5月在我院診治的且經病理檢查診斷為上皮性卵巢癌的256例患者的臨床資料。納入標準：①卵巢癌為原發性;②經過手術和病理學檢查確診，術后接受足夠療程的化療。排除標準：①于我院治療前進行過放化療或內分泌治療;②合并其他惡性腫瘤;③可能影響測量結果的并發癥或其他系統嚴重疾病。本研究經我院醫學倫理委員會審核且患者均簽署相關知情同意書。本研究256例患者年齡為46～64歲，平均（55.0±6.1）歲;腫瘤直徑2.9～5.3 cm，平均（4.3±0.6）cm;肌層浸潤程度≥1/2者67例（26.2%）;FIGO臨床分期：ⅠC期58例，Ⅱ期156例，Ⅲ期36例，Ⅳ期6例;組織學類型：漿液性腺癌174例，黏液性腺癌69例，內膜樣腺癌13例;組織學分級：低分化58例，中分化146例，高分化52例;其中有家族史142例，已絕經210例;術前化療54例，術后化療164例，單純化療38例;CA125水平514.2～699.3 U/ml，平均（608.8±66.5）U/ml;HE4水平152.0～292.5 pmol/L，平均（223.1±48.3）pmol/L。

1.2研究方法

1.2.1治療方式? 根據《卵巢癌臨床實踐指南》，按照患者病情將治療方式分為術前化療并手術治療、術后化療并手術治療和單獨化療。卵巢癌的治療應根據腫瘤部位、類型、分期、分級、有無轉移及患者全身狀況制訂具體的方案，手術方式包括全面開腹分期手術和腹腔鏡分期手術，行剖腹探查+全子宮及雙附件切除術。對要求生育功能的患者，經全面分期術后確定為局限于單側Ⅰ期卵巢癌的G1～G3級，可考慮保留子宮和對側附件。化療方案為紫杉醇和卡鉑（PT）聯合方案，其中紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注（>3 h）或135 mg/m2靜脈滴注（>24 h），卡鉑AUC5靜脈滴注（>1 h），每3周1個周期。Ⅰ期高危病例給予3～6周期化療，低危病例不需要化療;Ⅱ～Ⅳ期行細胞減滅術后殘留瘤灶<1 cm者給予PT方案6～8周期。

1.2.2血清腫瘤標志物檢查? 所有患者術后1周（未手術者化療1周期后）清晨空腹靜脈采血3 ml，離心后分離血清，于-40℃凍存待測。CA125使用AdviaCentaur型全自動化學發光儀（美國Bayer公司）測定。HE4測定用雙抗體夾心ELISA法，在Triturus型全自動酶免儀（瑞典Can Agdiagnostics公司）測定。定義血清CA125正常參考值范圍為0～35 U/ml，HE4參考值為0～72 pmol/L。

1.3觀察指標

所有患者均獲隨訪4年，首次隨訪為治療結束后1個月后，之后每隔1個月電話隨訪一次。將末次隨訪記錄作為隨訪結果，記錄患者發生終點事件例數，終點事件包括復發、分期上升、淋巴結轉移及死亡。

1.4統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，對影響預后的因素進行單多因素、多因素Cox回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1隨訪結果

在隨訪結束時，共失訪19例，68例到隨訪結束未發生終點事件，169例出現了終點事件，其中復發37例，分期上升26例，淋巴結轉移22例，死亡84例。

2.2影響卵巢癌患者預后的單因素分析

單因素Cox分析結果顯示，治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類型、肌層浸潤程度、HE4及CA125對預后影響顯著，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.3影響卵巢癌預后的多因素Cox回歸分析

篩選單因素Cox回歸有統計學意義的因素進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，病灶直徑（RR=3.598， P=0.023，95%CI：2.170～5.966）、分化程度[G1（RR=4.589， P=0.021，95%CI：2.817～7.476）、G2（RR=2.673，P=0.042， 95%CI：1.259～5.674）]、臨床分期（RR=5.698，P=0.014， 95%CI：5.447～5.961）、病理類型[漿液性（RR=1.895，P=0.034，95%CI：1.172～3.063）、黏液性（RR=2.988，P=0.038，95%CI：1.490～5.992）]、肌層浸潤程度（RR=4.584， P=0.041，95%CI：3.518～5.973）、HE4（RR=5.845，P=0.022， 95%CI：4.288～7.967）、CA125（RR=4.369，P=0.033，95%CI：3.168～6.025）是影響預后的獨立因素。

3討論

臨床上治療卵巢癌的首選方式是手術治療，因此十分有必要完善術前評估與包括淋巴結轉移等的不良預后相關的臨床特征，目前臨床主要在影像學檢查和血清學檢查來進行評估[6]。然而B超在評價病灶或淋巴結轉移方面有局限性;CT結果的敏感性和特異性較低;MRI在判斷病灶方面有較大優勢，卻在淋巴結轉移方面價值尚沒有清楚研究[7]。血清學腫瘤標志物中以CA125和HE4最為常用，然而疾病的演變隨著個體及環境的影響愈發復雜，目前單獨的評估方法不足以準確評估卵巢癌患者的預后。由于卵巢癌的5年生存率仍低于45%，晚期卵巢癌復發概率較高，2年復發率為37%，5年復發率為56%[8]。本研究定義終點事件為患者自入選時間起與隨訪4年期間發生不良預后事件，研究結果顯示，169例出現了終點事件，約占患者總數的66.0%，較文獻報道略高，可能因本研究入選Ⅲ、Ⅳ期患者比例較大，另外排除了在我院治療前于外院已進行過放化療或內分泌治療的患者。

50歲以上人群為卵巢癌患者的高危人群[9]，同時家族史也是卵巢癌的高危因素[10]。研究顯示血清CA125是卵巢癌腫瘤經典標志物，但是也在多種良性疾病血清中經常表達升高，特異性低[11-12]。HE4血清表達的特異性好于CA125，可以用來彌補CA125。在預測方面，術前血清HE4可作為預測手術預后的指標[13]。基于既往各學者對影響卵巢癌患者預后危險因素的分析[14-15]，將年齡、家族史、絕經狀態、治療方式、FIGO臨床分期、病理分型、分化程度、腫瘤大小、血清CA125和HE4水平進行單因素的Cox回歸分析，逐個納入Cox風險模型中進行單因素分析，結果顯示治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類型、肌層浸潤程度、HE4及CA125對卵巢癌預后影響顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。進一步篩選單因素Cox回歸有統計學意義的因素進行多因素Cox回歸分析，結果顯示病灶直徑、分化程度（G1和G2）、病理類型（漿液性和黏液性）、臨床分期、肌層浸潤程度、HE4、CA125是影響卵巢癌預后的獨立影響因素。

綜上所述，本研究顯示CA125和HE4是影響卵巢癌患者預后的獨立危險因素，在臨床上具有協助篩選預后不良風險患者的作用，從而制訂高效的治療方案，提高患者預后。

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（收稿日期：2018-10-16? 本文編輯：祁海文）