原發性甲狀腺鱗癌患者生存率影響因素的研究進展

林史昂 張月飛 羅國慶 何若云

[摘要]原發性甲狀腺鱗狀細胞癌是一種罕見的疾病，目前并沒有相應統一的標準治療方案。原發性甲狀腺鱗狀細胞癌患者的生存率不盡相同，并且不盡如人意。影響原發性甲狀腺鱗狀細胞癌患者生存率的因素成為近年來越來越多的學者關注的熱點。本文總結近年來該領域重要文獻的研究結果，探討原發性甲狀腺鱗狀細胞癌患者生存率的影響因素。

[關鍵詞]甲狀腺腫瘤;癌;鱗狀細胞癌;原發性

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（a）-0017-04

原發性甲狀腺鱗狀細胞癌（primary squamous cell carcinoma thyroid，PSCCT）是一種非常罕見的腫瘤，占所有甲狀腺腫瘤的1%以下[1-2]，頸部腫塊是最多的常見癥狀（60%），隨后為呼吸困難或吞咽困難（20%）和聲音改變（15%）[3]，而且這些患者的主要死因是繼發于直接入侵或壓迫氣管引起的呼吸系統干擾[4]。甲狀腺的鱗狀細胞癌（SCC）可以是甲狀腺原發性或繼發性疾病，也可能是由于相鄰病變的直接延伸或來自其他原發灶[1，3]的轉移，后者更常見[5]。因此，當診斷出SCC時，在將惡性腫瘤作為SCC的臨床結局之前，必須考慮鄰近器官（食管、喉）發生腫瘤或代表原發性轉移性疾病（肺部）的可能性。PSCCT的臨床特征和最佳治療策略由于其稀有性而界定不清[6]。近年來多數學者研究認為PSCCT臨床特點及治療方案與甲狀腺未分化癌相似（anaplastic thyroid cancer，ATC）[7]。大多數已發表的文章報道了少數病例的經驗，沒有進行全面和系統的綜述[8]。對于明確影響甲狀腺鱗癌患者生存率因素的研究一直是一個值得探討的問題，本文將回顧既往文獻，探討甲狀腺鱗癌患者生存率的影響因素。

1年齡和性別

有資料顯示，PSCCT在女性中更常見，女性平均發病年齡為60歲。Neff等[9]的研究結果顯示，ATC好發于70歲左右的老年人。國外一項針對5538例甲狀腺癌患者的回顧性研究顯示，67%的ATC為老年患者，男女之比為1∶2.33[10]。此外，Kebebew等[11]對516例ATC患者進行回顧性研究，結果顯示，ATC患者的男女之比為1∶2.01，年齡為15～95歲，平均年齡為71.3歲。有研究結果顯示，ATC患者的男女之比為1∶1.33，年齡為22～82歲，中位年齡為65歲，≥60歲者40例，占71.4%。與其他類型甲狀腺癌不同的是，性別和年齡并不是影響患者預后的重要因素[12]。史業輝等[13]的研究也顯示，ATC男女比例接近1∶1，幾乎無男女差別，且多發于老年人，其研究病例中患者平均年齡為55歲，其中>40歲者的比例>88.9%，而且經統計學分析，年齡因素并不是影響患者預后的指標。無文獻表明甲狀腺鱗癌患者的年齡及性別對其生存率有明確聯系。

2腫瘤來源

PSCCT的來源不確定，因為甲狀腺缺乏鱗狀上皮，目前有三種理論，具體如下。①胚胎巢理論認為，鱗狀細胞來源于胚胎殘留物，如甲狀舌管、胸腺上皮和支氣管體[14];②化生理論認為，環境刺激（炎癥和橋本氏甲狀腺炎）導致鱗狀化生[15];③去分化理論認為現有的乳頭狀、濾泡狀、延髓和未分化甲狀腺癌分化為SCC[16]。同時，笪冀平等[17]發現，部分原發性甲狀腺鱗狀上皮癌伴有胸腺樣成分，其來自異位胸腺或腮裂囊殘留組織，預后較好。Shimaoka等[18]報道1例因甲狀腺乳頭狀癌復發而死亡的患者，尸檢證實合并有鱗癌。目前尚沒有研究表明腫瘤來源與PSCCT生存率存在必然的聯系，還有待進一步研究。

3原發灶的大小

張俠等[19]回顧28例PSCCT時發現，原發灶小于6 cm患者，2年生存率為42.1%，5年生存率為31.6%，中位生存期達到20.2個月。經Cox回歸模型多因素分析顯示，原發灶大小是影響預后的獨立危險因素。孟剛等[20]的研究也提示，甲狀腺鱗癌的預后因素與原發灶大小有關，直徑越大則預后越差。腫瘤一旦侵犯食管及頸部大血管很難達到根治性切除，預后極差。Kim等[21]對121例韓國ATC患者進行回顧性分析，結果顯示年齡<60歲、腫瘤<7 cm、受累程度越小是低死亡率的獨立預測因子。Sugitani等[22]的研究結果則認為，雖然大多數ATC患者死于局部病灶引起的癥狀，即使存在遠處轉移，如能有效控制ATC患者的局部癥狀也有利于提高患者的短期生存率。

綜上所述，腫瘤直徑的大小是影響PSCCT患者生存率的一個重要因素，雖然也有資料認為是否伴頸部淋巴結轉移及是否遠處轉移對患者的生存率沒有多大的影響，但結合文獻數據來看，腫瘤直徑越大，生存率越低。部分研究認為PSCCT病程短，進展迅速，且腫瘤呈彌散浸潤性生長，早期即有周圍器官的侵犯，單純從腫瘤大小或是否肉眼全切難以決定該病的預后，該病的死亡原因主要是局部病灶難以控制，往往在未發現遠處轉移時患者已經死于局部病灶復發，因而有否轉移并非是決定預后的獨立因素。

4手術方式

目前尚無公認的PSCCT標準治療方案，但對于初診的患者，如果可以手術則多首選手術治療，甚至有學者認為手術完整切除是治療本病的唯一機會[23]。手術方式根據手術切除范圍分為根治術、廣泛切除術和部分切除術3種。有研究顯示，對于ATC患者實施甲狀腺癌聯合根治術，可以延長患者的生存時間[24]。McIver等[25]認為，不同的手術方式對ATC患者的預后并沒有影響。史業輝等[13]通過27例回顧也認為根治術并不能增加患者的生存期。與此同時，大量證據表明手術范圍的擴大并不提高ATC患者的存活率，反而可能增加手術并發癥的發生而影響生存質量[26]。2010版NCCN指南也指出試圖徹底切除腫瘤的甲狀腺全切除術未被證明能延長ATC患者的生存期，但除外腫瘤完全局限于甲狀腺或易于切除的組織內的患者[24]。甚至有研究認為[13]，術后是否有肉眼腫瘤殘余及切緣陰性與否，即手術的切除范圍也對患者的生存率沒有明顯的影響。

綜上所述，目前大多數學者認為手術的方式對甲狀腺鱗狀細胞癌患者的生存率沒有影響，有研究甚至認為盲目擴大手術范圍反而會因為增加術后并發癥而不利于患者的生存質量。筆者認為，對于已發生局部侵犯的PSCCT患者不應盲目追求徹底切除腫瘤，應結合其他治療方式，治療效果可能會更好一些。

5是否放化療

除了手術，有部分學者提出放化療治療PSCCT。Simpson等[4]認為術后輔助放射治療可提高患者生存率。并且有研究認為，術后聯合放療可明顯延長患者的存活時間，此種治療方式已成為PSCCT的常選治療方案[26]。然而，Zimmer等[23]認為放化療對PSCCT無效，只有手術完整切除才是惟一可能治愈本病的手段。但近年來多數學者研究認為PSCCT臨床特點及治療方案與甲狀腺未分化癌相近，即患者在接受腫瘤根治性或廣泛切除手術后輔以局部足量放療，可有效延長患者生存期[9]。有意思的是，Cook等[27]也在對甲狀腺鱗狀細胞癌的研究中發現長期生存的患者均為手術完整切除瘤灶并行術后放療治療的患者。除此之外，有學者認為放療既可以單獨作為一種姑息治療方式，也可以在術前或術后進行輔助治療，以延長患者的生存時間[28]。當晚期腫瘤巨大或已侵犯大血管而無法進行手術時放療可作為姑息性治療，曾有國內學者報道1例心臟轉移的PSCCT患者對放療敏感[29]，但放療對PSCCT遠處轉移病灶的效果仍待進一步的觀察。雖然，一些報道稱甲狀腺鱗狀細胞癌具有抗放射性[30]，但放療對于提高PSCCT的生存率還是值得肯定的。

術后是否常規給予化療在國際上仍存在較大爭議，部分學者[29]堅持認為化療效果并不滿意，不良反應大，不建議常規使用。同時有學者認為甲狀腺鱗癌惡性程度高，病程進展快，常在出現癥狀而就診時即屬晚期，手術切除機會少，且對放療、化療均不敏感。甚至有研究證實化療藥物包括順鉑、博來霉素、環磷酰胺、氟尿嘧啶、氮芥及長春新堿并不能提高患者生存率，但化療藥物對甲狀腺鱗狀細胞癌的治療效果尚需進一步研究。盡管目前多數學者不推薦對甲狀腺鱗狀細胞癌患者進行化療，2010年NCCN指南也未推薦具體化療方案，但亦有學者[31]認為在手術及放療的同時配合化療可使患者獲得更長生存時間。

綜上所述，大多數學者認為輔助性放療對患者的生存率是有影響的，化療對患者的生存率則無明顯影響。放化療對甲狀腺鱗狀細胞癌患者生存率的影響可能與甲狀腺鱗狀細胞癌的腫瘤分期有關，因為Sugitani等[22]通過其研究顯示ⅣA期ATC患者進行根治手術再聯合放療及化療并未顯示出額外的益處，而ⅣB期患者手術聯合放化療能明顯提高生存率。無論如何，爭論還在繼續。

6早期診斷的重要性

PSCCT是一種罕見的疾病，發現時多數已是晚期[32]，有文獻報道個別甲狀腺鱗癌患者術后生存時間較長，但原因不清楚，也可能是病變早期之故[33]，而原發性鱗狀細胞癌必須經過全面的臨床研究并排除直接侵犯鄰近器官或其他遠處器官鱗狀細胞癌的轉移后才能確診[27]。目前，頸部彩超檢查對甲狀腺腫瘤的篩查和診斷是最常用的方法。有學者[34]認為，為了排除在甲狀腺中轉移的鱗狀細胞癌的其他來源，例如頸部和胸部的計算機成像是必要的，所以，提高對甲狀腺鱗癌的認識，早期發現、早期治療是提高生存率的關鍵。對甲狀腺結節應采取積極態度，及早手術切除;注意對甲狀腺癌如乳頭狀癌患者的隨訪，以便及早發現其可能向惡性程度更高的方向轉變，及早治療。

7小結

如何提高甲狀腺鱗狀細胞癌患者的生存率是目前不斷探索的課題。甲狀腺缺乏鱗狀上皮細胞，故甲狀腺鱗狀細胞癌是一種極其罕見的甲狀腺惡性腫瘤，但其惡性程度卻不亞于甲狀腺未分化癌。經過多年的研究與探討，其組織來源目前已具有較為統一的認識。回顧文獻發現，首先，年齡和性別不影響患者的生存率;其次，對于本病的治療，目前尚無標準的治療方案，但多數學者認為單一治療手段很難達到根治腫瘤的目的，積極的外科手術加術后放射治療是提高患者生存率最為有效的方式。但這并不意味著手術范圍越大，患者的生存率越高，盲目夸大手術范圍反而可能增加手術并發癥的發生而影響生存質量。而且，從目前來看，輔助性放療對提高患者的生存率是得到大部分學者肯定的，而化療對患者生存率的影響仍有很大爭議。此外，腫瘤原發灶是影響患者生存率的獨立危險因素，值得注意的是，腫瘤一旦侵犯食管及頸部大血管很難達到根治性切除，預后極差。總之，早期發現和根治性手術治療并輔以足量放療，是提高療效的最有效手段。但不可否認，PSCCT的研究目前仍處于相對滯后狀態，需要更多的相關研究來進一步明確其發病機制，以更好地指導臨床診斷和治療。同時，應盡快制定一套科學的診斷模式，并探索全新的診斷方法以提高其早期檢出率。尋求更為有效的綜合治療方案也是極為重要，這與能否改善PSCCT的預后密切相關。

[參考文獻]

[1]Syed MI，Stewart M，Syed S，et al.Squamous cell carcinoma of the thyroid gland： primary or secondary disease？[J].J Laryngol Otol，2011，125（1）：3-9.

[2]Sapalidis K，Anastasiadis I，Panteli N，et al.Primary squamous cell carcinoma of the thyroid gland[J].J Indian Med Assoc，1972，58（8）：287-288.

[3]Cho JK，Woo SH，Park J，et al.Primary squamous cell carcinomas in the thyroid gland：an individual participant data meta-analysis[J].Cancer Med，2015，3（5）：1396-1403.

[4]Simpson WJ，Carruthers J.Squamous cell carcinoma of the thyroid gland[J].Am J Surg，1988，156（1）：44-46.

[5]Fernanda B，Domingues MAC，Manuel SS，et al.Primary squamous cell carcinoma of the thyroid diagnosed as anaplastic carcinoma：failure in fine-needle aspiration cytology？[J].Case Reports Pathol，2014，2014：301780.

[6]Korovin GS，Kuriloff DB，Cho HT，et al.Squamous cell carcinoma of the thyroid：a diagnostic dilemma[J].Annals OtolRhinol Laryngol，1989，98（1）：59-65.

[7]閆慶娜，戰忠利，張連郁.原發性甲狀腺鱗狀細胞癌——附11例臨床病理分析[J].天津醫藥，1998，26（11）：690-691.

[8]Tunio MA，Asiri MA，Fagih M，et al.Primary squamous cell carcinoma of thyroid：a case report and review of literature[J].Head Neck Oncol，2012，4（1）：8.

[9]Neff RL，Farrar WB，Kloos RT，et al.Anaplastic thyroid cancer[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2013，49（7）：702-706.

[10]Hundahl SA，Cady B，Cunningham MP，et al.Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the united states during 1996.U.S.and German Thyroid Cancer Study Group.An American College of Surgeons Commission on Cancer Patient Care Evaluation study[J].Cancer，2015，89（1）：202-217.

[11]Kebebew E，Greenspan FS，Clark OH，et al.Anaplastic thyroid carcinoma.Treatment outcome and prognostic factors[J].Cancer，2005，103（7）：1330-1335.

[12]張宗敏，徐震綱，唐平章，等.重新認識甲狀腺未分化癌[J].中國醫學科學院學報，2006，28（3）：322-324.

[13]史業輝，錢碧云.原發性甲狀腺鱗狀細胞癌27例分析[J].中國腫瘤臨床，2004，31（8）：456-458.

[14]Goldberg HM，Harvey P.Squamous-cell cysts of the thyroid with special reference to the aetiology of squamous epithelium in the human thyroid[J].British J Surg，2010，43（182）：565-569.

[15]Chaudhary RK，Barnes EL，Myers EN.Squamous cell carcinoma arising in Hashimoto′s thyroiditis[J].Head Neck，2010，16（6）：582-585.

[16]Bronner MP，Livolsi VA.Spindle cell squamous carcinoma of the thyroid：an unusual anaplastic tumor associated with tall cell papillary cancer[J].Modern Pathol Official J United States Canadian Academy Pathol Inc，1991，4（5）：637.

[17]笪冀平，石懷銀，陸江陽.伴胸腺樣成分的甲狀腺癌八例報告[J].中華腫瘤雜志，1999，21（4）：303-304.

[18]Shimaoka K，Tsukada Y.Squamous cell carcinomas and adenosquamous carcinomas originating from the thyroid gland[J].Cancer，1980，46（8）：1833.

[19]張永俠，張彬，吳躍煌，等.原發性甲狀腺鱗狀細胞癌28例臨床分析[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2013，48（2）：143-147.

[20]孟剛，馬東白，王弘士，等.甲狀腺未分化癌——附33例臨床分析[J].中華外科雜志，1994，32（1）：46-48.

[21]Kim TY，Kim KW，Jung TS，et al.Prognostic factors for Korean patients with anaplastic thyroid carcinoma[J].Head Neck，2010，29（8）：765-772.

[22]Sugitani I.Prognostic factors and treatment outcomes for anaplastic thyroid carcinoma：ATC research consortium of Japan cohort study of 677 patients[J].World J Surg，2012， 36（6）：1247-1254.

[23]Zimmer PW，Wilson D，Bell N.Primary squamous cell carcinoma of the thyroid gland[J].Military Med，2003，168（2）：124-125.

[24]NCCN clinical practice guidelines in oncology.Thyroid carcinoma.Version 2[Z].2007.

[25]McIver B，Hay ID，Giuffrida DF，et al.Anaplastic thyroid carcinoma：a 50-year experience at a single institution[J].Surgery，2001，130（6）：1028-1034.

[26]Ghoshal S，Bhattacharyya T，Sood A，et al.Palliative radiation in primary squamous cell carcinoma of thyroid：a rare case report[J].Indian J Palliative Care，2013，19（3）：192-194.

[27]Cook AM，Vini L，Harmer C.Squamous cell carcinoma of the thyroid： outcome of treatment in 16 patients.[J].Euro J Surg Oncol，1999，25（6）：606-609.

[28]Bhatia A，Rao A，Ang KK，et al.Anaplastic thyroid cancer：clinical outcomes with conformal radiotherapy[J].Head Neck，2010，32（7）：829-836.

[29]Batchelor NK.Primary squamous cell carcinoma of the thyroid：an unusual presentation[J].J Bronchol Int Pulmonol，2011，18（2）：168.

[30]Kleinhan S，Schmid KW.Primary squamous cell carcinoma of the thyroid gland[J].Hno，2013，61（7）：661-663.

[31]Chavan RN，Chikkala B，Biswas C，et al.Primary squamous cell carcinoma of thyroid：a rare entity[J].Case Reports Pathol，2015，2015（5）：838079.

[32]Jang JY，Kwon KW，Sang WK，et al.Primary squamous cell carcinoma of thyroid gland with local recurrence：ultrasonographic and computed tomographic findings[J].Ultrasonography，2014，33（2）：143-148.

[33]吳長才，劉保池，楊斌.原發性甲狀腺鱗狀細胞癌4例報告[J].中國腫瘤臨床，1989，16（4）：210-211.

[34]Shrestha M，Sridhara SK，Leo LJ，et al.Primary squamous cell carcinoma of the thyroid gland：a case report and review[J].Head Neck，2013，35（10）：E299-E303.

（收稿日期：2018-08-06? 本文編輯：祁海文）