間質性肺疾病早診早治仍極具挑戰性

潘鋒

間質性肺疾病（ILD）是一組包含200多種不同程度累及肺間質和肺泡腔的肺部疾病總稱。近年來，我國ILD患病率逐年上升，但對ILD，公眾和醫生認知率低，漏診率和誤診率高，特別是基層，ILD漏診誤診情況更為嚴重。在2018年11月17日于北京舉行的“2018朝陽國際醫學大會”上，國家呼吸疾病臨床研究中心、中日友好醫院呼吸與危重醫學科代華平教授在題為《我國間質性肺疾病發病及診治情況》的學術報告中指出，目前ILD診斷還比較困難，ILD臨床早診早治仍極具挑戰性。提高我國ILD診療和疾病全程管理水平，對促進呼吸學科發展具有重要意義。

ILD患者逐年增加

代華平教授首先介紹說，由于ILD十分復雜，診斷要求技術條件比較高，因此目前還缺乏準確的ILD自然人群患病率和發病率等流行病學資料，這也是ILD早診早治比較困難的原因之一。目前我國ILD流行病學資料多來源于多中心或單中心對住院患者的回顧性研究資料分析，其中包括由中華醫學會呼吸病學分會間質性肺疾病學組（CMA-CTS）組織的“10家教學醫院1990年至2003年ILD住院病人調查”，北京朝陽醫院單中心完成的“2000年至2012年間質性肺疾病譜變遷”研究，上海市肺科醫院完成的“CTD- ILD臨床特征研究”以及重慶5個中心完成的“重慶ILD診治現狀”和天津10個中心完成的“天津ILD診治現狀”研究等。來自10個教學醫院的多中心研究和朝陽醫院單中心的調查都顯示，ILD年住院患者占呼吸患者或全院患者的比例都在逐年增加。如來自北京協和醫院、北京朝陽醫院等的調查，ILD患者占住院患者比例明顯增加。

代華平教授介紹，ILD是一組主要累及肺間質和肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱，特發性間質性肺疾病（IIP）是一種病因不明的間質性肺炎，是ILD疾病譜中的一組疾病，主要表現為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化。而特發性肺纖維化（IPF）則是IIP中最重要的一種類型。

ILD疾病譜調查顯示多中心與單中心分布類型有所不同。來自1990年至2003年10家教學醫院多中心研究分析了2764例ILD患者，其中IPF占25%，結締組織病相關性間質性肺病（CTD-ILD）占15%，其他類型占51%。2000年到2012年朝陽醫院單中心研究分析了2615例ILD患者，顯示IIP逐年下降，但CTD- ILD逐年上升，這是由于IIP并不是沒有原因，而是還沒有找到確切原因。近年來，隨著檢測診斷技術的進步，更多的IIP得到明確診斷。1999年1月到2013年1月，上海市肺科醫院開展ILD單中心回顧性研究，納入住院診斷ILD患者2678例，其中CTD-ILD達占67%，CTD-ILD中較為確定的結締組織疾病占28%，其他不分類確定的占72%。

代華平教授總結分析認為，上述對ILD疾病譜的多中心或單中心分析所得到的數據比較接近。如北京朝陽醫院1990年至2012年間診斷的2615例ILD，其中IPF占26.5%，CTD-ILD占24.1%;上海市肺科醫院1999年至2013年間診斷的2763例ILD，其中IPF占11.2%，CTD-ILD占26.6%～67%。全國10家教學醫院1990年到2003年間診斷的2678例ILD患者，其中IPF占25%，CTD-ILD占15%。天津地區10個中心2003年至2009年間診斷的804例ILD患者，其中IPF占24.5%，CTD-ILD占9.7%。總體來看，IPF約占間質性肺疾病25%。

代華平教授說，ILD診斷要分步驟進行，掌握診斷與鑒別診斷的技巧對提高ILD診斷水平至關重要。首先是通過病史、癥狀、體征、胸片、高分辨率CT（HRCT）、肺功能檢查等診斷是否為LID，然后進行結締組織相關的化驗檢查，排除其他已知原因的 ILD，如家庭或職業環境暴露、結締組織病和藥物毒性。如果沒有明確病因，通過病史、體檢、胸片/HRCT等診斷是否為IIP。IIP有很多類型，胸部HRCT分為普通型間質性肺炎（UIP）型和非UIP型，對疑似患者肺功能初步篩查之后進行HRCT檢查必不可少，是確診IPF的必要手段，只有UIP型的IIP才是IPF，但在日常工作中HRCT往往被忽視。最后，當HRCT影像輔助學檢查還無法確診時，需要請包括來自呼吸與危重癥醫學科、放射科、病理科、風濕免疫科、胸外科在內的多個學科討論，聯合會診對盡早確診和正確分型是有意義的。

IPF是慢性致死性疾病

代華平教授說，由于 IPF的總體患病人數較少，病因還未完全認識清楚，臨床醫生經驗有限，因此很多IPF常被誤診為慢阻肺、哮喘等疾病，IPF誤診和漏診現象較為普遍。為規范IPF診治，2016年CMA-CTS修訂了《特發性肺纖維化診斷與治療中國專家共識》，將IPF定義為慢性進行性纖維化性間質性肺炎，僅發生于肺臟，HRCT或病理表現為UIP，IPF病因不明。IPF的臨床特征是呼吸困難、咳嗽、乏力、咯血、胸痛;IPF超過半數可見杵狀指（趾）。終末期患者可出現發紺、肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全的征象。IPF臨床上起病隱匿，男性發病多于女性，多見中年和老年，主要是吸煙人群。由于IPF進行性加重呼吸困難的和肺功能惡化，因此預后較差。胸部HRCT 是診斷 IPF 的必要手段，組織病理學聯合HRCT分型是重要的診斷依據。

代華平教授特別強調了IPF早診早治的重要性。代華平教授說，IPF是一種慢性進展性致死性疾病，但患者的自然病程和預后與疾病診斷早晚有很大關系。IPF患者生存分析研究顯示，以確診時間為起點，IPF患者中位存活期為36個月，1年、2年和5年生存率分別為 59%、53%、36%;以發病時間為起點，IPF患者中位存活期為85個月，1年、2年和5年生存率分別為88%、78%、55%，說明早期診斷IPF是十分重要的。另外，杵狀指、肺動脈高壓（PAH）的IPF預后最差，合并感染或靜脈血栓栓塞癥（VTE）是IPF死亡的獨立危險因素。

代華平教授說，IPF治療需要綜合治療與全程管理。非藥物治療方面，《專家共識》肯定了戒煙、氧療、肺康復等的重要作用，如IPF患者死亡風險高，有條件者可進行肺移植。藥物治療方面要酌情使用吡非尼酮、尼達尼布，抗酸制劑、NAC。吡非尼酮能夠顯著地延緩用力肺活量（FVC）下降速率，可能在一定程度上降低死亡率;尼達尼布能夠顯著地減少 IPF 患者 FVC 下降的絕對值，一定程度上緩解疾病進程。不再推薦使用Pred+ Aza+ NAC，華法林等。IPF急性加重期治療可酌情加大激素使用量。在姑息治療方面，IPF患者多伴肺動脈高壓、胃食管反流等多種合并癥，增加了死亡風險，因此要加強合并癥治療，同時要對癥治療，預防感染和流感，改善患者生存質量，加強患者教育。IPF疾病進展期需加強監測，每4個月到6個月或更短間隔的監測;呼吸衰竭可使用無創通氣，由于IPF進展不推薦使用機械通氣。IPF全程管理過程中要建立良好的醫患關系，指導患者制定教育和康復計劃，幫助患者改善生活質量。

提升ILD規范診治能力

代華平教授說，ILD由于復雜多樣，早期并未得到關注，2000年后才逐漸開始得到臨床重視。2001年CMA-CTS成立后對推動ILD規范化診療起到了積極作用，加入學組的成員越來越多，目前已覆蓋我國絕大多數省份。2017年10月，學組在北京召開了間質性肺病國際學術會議，促進了我國ILD的國際學術交流。近年來，學組積極推動ILD規范診治和診治能力提升，組織專家制定了一系列中國ILD相關指南或專家共識。包括2002年發布的《特發性肺纖維化診斷與治療指南（草案）》，2002年發布的《支氣管肺泡灌洗液細胞檢測技術規范》，2016年發布的《特發性肺纖維化診斷與治療中國專家共識》，2018年中國醫師協會風濕免疫科醫師分會風濕病相關肺血管/間質病學組（CDMA）發布的《中國結締組織疾病相關間質性肺疾病診斷和治療專家共識》和2018年發布的《粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療自身免疫性肺泡蛋白沉積癥專家共識》。《特發性肺纖維化急性加重（AE-IPF）診斷與治療專家共識》和《結節病診斷與治療專家共識》將于2019年發布。這些指南和專家共識的制定和發布，對于我國不同類型ILD的診斷和治療起到了指導和規范作用。同時，學組積極推動我國ILD研究體系的建立和研究能力提升，以國家重點研發計劃精準醫學研究重點專項——呼吸系統疾病專病隊列研究為契機開展ILD隊列研究，建立了規范的ILD研究體系，包括研究平臺、數據庫、樣本庫建設、臨床研究團隊培養和開展多中心協作研究。

在中國醫師協會、中國醫師協會呼吸醫師分會等的支持下，2018年12月15日，“間質性肺疾病（ILD）規范化診療項目”項目在北京啟動，該項目旨在通過培育和發展ILD規范診療中心，提高醫院及醫生對以IPF為主的ILD的認知和診療水平，促進醫院雙向轉診與會診機制的完善，建立明確的轉診渠道，幫助患者盡快到達診療體系更為完善規范的中心就診，為患者提供高質量醫療照護。作為項目的重要組成部分，中國醫科大學附屬第一醫院、中日友好醫院、北京協和醫院、南京鼓樓醫院、上海市肺科醫院、四川大學華西醫院、廣州醫科大學附屬第一醫院等7家醫院，首批被中國醫師協會認定為“間質性肺疾病（ILD）診療中心”，疑似ILD患者到上述中心就診將極大地縮短確診時間，盡早接受到規范化治療，從而延緩疾病進展，提高生活質量。

代華平教授介紹說，首批7家ILD診療中心與呼吸專科醫聯體間質性肺疾病協作組，共同建立起了間質性肺疾病協作網絡，將在更廣的范圍內為ILD患者提供診治指導和醫療照護。中心也是ILD診治平臺規范建設的示范項目和ILD專業隊伍的培養基地，中心將通過國家級、區域級學習培訓班、巡講、網絡直播、參訪、點對點多學科討論等多種方式，普及推廣ILD知識和診療技術，培養和發展更多的ILD診療中心，帶動更多省份ILD的診療和全程管理水平的提高，把ILD規范化診療輻射到全國各級醫院。隨著首批7家ILD診療中心的成立，以這些中心為核心的ILD規范化診療培訓項目也即將陸續開展，逐步形成“以點帶面”的教學網絡，從而培育更多區域的規范化ILD診療中心，輻射更偏遠地區，繼而帶動我國診療水平的均衡發展，促進區域ILD的規范化診療和早診早治，降低誤診率和漏診率。

重癥哮喘需個體化治療

北京醫學會呼吸病學分會主任委員、中日醫院呼吸內科主任林江濤教授在本屆論壇上作了題為《哮喘治療進展：經典治療與靶向選擇》的報告，介紹了《重癥哮喘診斷和處理中國專家共識（2017）》中的亮點。林江濤教授介紹，現在對重癥哮喘的定義遵循了兩個“基本點”，辨證統一了“重癥哮喘”與“難治性哮喘”的概念。專家共識高度概括了重癥哮喘的病理生理學特征，集百家之長提出了重癥哮喘的表型特征和分型標準，進一步完善了重癥哮喘的診斷和評估程序，指出重癥哮喘管理的核心是個體化治療，結合國情提出了我國重癥哮喘的研究方向。

林江濤教授分別介紹了重癥哮喘的5個臨床表型的臨床特征和治療反應性。一是早發、過敏性哮喘，其臨床特征是兒童、早發起病，有過敏性疾病病史及家族史，皮膚點刺試驗陽性，肺部感染病史，誘導痰嗜酸性粒細胞等升高，炎癥的特異性靶向治療可能獲益。激素治療敏感。二是晚發、持續嗜酸性粒細胞炎癥哮喘，其臨床特征是成人晚發起病，起病時往往病情較重，有鼻竇炎、鼻息肉史，IL-5、IL-13等可升高，激素治療反應不佳。三是頻繁急性發作哮喘，其臨床特征是患者有吸煙史，更差的哮喘控制水平，更低的生活質量，痰嗜酸性粒細胞水平較高，肺功能減損較快。需要使用更多的激素治療。四是持續氣流受限哮喘，其臨床特征是成年起病，男性，有吸煙史和職業接觸等環境暴露;FEV1基線水平較低，慢性黏液高分泌狀態，持續的血、痰嗜酸性粒細胞炎癥，頻繁急性加重而缺乏ICS治療。需要使用更多的激素治療，包括OCS。五是肥胖相關哮喘，其臨床特征是FVC下降，更容易合并濕疹，胃食管反流病，少有鼻息肉病史，血清總IgE下降，需全身激素治療，日需短效β2受體激動劑依賴。重癥哮喘診斷和評估分四個步驟，明確哮喘診斷，明確是否屬于重癥哮喘，明確影響哮喘控制的共患疾病和危險因素，明確重癥哮喘的表型，實現個體化治療。

林江濤教授認為，識別特定表型的意義一是有助預測疾病自然史，二是可能最終促成靶向治療或其他更有效的治療，根據特定表型選擇適宜的治療，可使患者獲益最大化，避免價格昂貴的生物治療和支氣管熱成型術造成的醫療費用增加。基于哮喘表型的靶向治療將成為重癥哮喘的研究熱點。生物靶向治療方面，針對高Th2表型患者的生物靶向治療藥物是哮喘新藥開發的熱點之一。

林江濤教授肯定了吸入性糖皮質激素仍是經典的哮喘治療方法，強調吸入性糖皮質激素的使用原則是早期用藥、長期用藥和聯合用藥。長期用藥有助抑制氣道炎癥，控制癥狀，改善肺功能，降低氣道高反應性，聯合用藥有利于中重度持續哮喘者癥狀改善。《新英格蘭醫學雜志》發表的芬蘭的一項研究顯示，吸入性糖皮質激素可降低哮喘的死亡與住院，研究顯示，吸入性糖皮質激素的臨床益處在于改善肺功能，控制哮喘癥狀，降低哮喘發作的頻率，降低住院率，減少死亡率。

專家簡介

代華平，女，教授，博士生導師。國家呼吸疾病臨床研究中心、中日友好醫院呼吸與危重醫學科主任醫師。主持科技部重點研發計劃、國家自然科學基金等項目多項，組織建立了我國較為完備的ILD臨床病例庫與生物樣本庫，開展多項ILD臨床表型與基因組學研究，主持制定《特發性肺纖維化診治中國專家共識》。