前庭性偏頭痛的研究現狀

趙月 畢國榮 ○☆

【關鍵詞】前庭性偏頭痛 眩暈 偏頭痛 前庭

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM），是神經內科常見的一種疾病，因其反復發作的特點，嚴重影響著患者的生活質量，VM越來越受到神經科和耳鼻喉科學者的關注，近些年在各方面專家的努力下VM的發展取得了巨大進步，但目前仍然沒有一個診斷的金標準，國際頭痛學會（International Headache Society）制定的VM診斷標準是基于VM的臨床表現和患者的病史，與此同時VM的病理生理機制并不清晰，目前有幾種假說，藥物治療方面缺少大樣本多中心的隨機對照試驗驗證藥物有效性，值得探究的問題還有很多。本文介紹了前庭性偏頭痛的歷史演變、流行病學特點、發病機制、臨床表現、輔助檢查、診斷與鑒別診斷、治療的研究現狀。

1 歷史演變

“前庭性偏頭痛（Vestibular migraine）”這一術語最早由Boenheim在1917年提出，但未被廣泛認同，在1999年由Dieterich與Brandt再次提出，并倡導用 “前庭性偏頭痛（Vestibular migraine）” 作為此類疾病的診斷[1]，2001 年Neuhauseretal發表了具有里程碑意義的論文，在此論文中Neuhauseretal將此類疾病描述為 “偏頭痛性眩暈（MV）”，并提出了偏頭痛性眩暈的初步診斷標準[2]，在此基礎上Barany協會和國際頭痛協會進一步研究和分析，在2012年為VM建立了更加具體的診斷標準，并在2013年ICHD—IIl的附錄中新納入了VM及其診斷標準，至此，此類疾病正式被國際社會認定為“前庭性偏頭痛（VM）”。

2 流行病學特點

在人口統計學和流行病學調查結果顯示，女性更易患VM，男女比例約為1：2到4.5，女性平均發病年齡為 37.7歲，男性平均發病年齡為42.4歲[2]。有人提出，這和女性易患偏頭痛的原因相似，是受到女性的內分泌系統的影響，也有人提出VM具有遺傳原因，即常染色體顯性遺傳，而男性的表現出相應表型的百分率低[3]，但這些并未得到明確證實。目前仍缺少針對中國人群VM患病率的研究，在FORMEISTER等[4]2018年的研究中，在美國眩暈或頭暈的年患病率為11.9%，以眩暈為主訴的人當中23.4%符合VM診斷標準，其中僅有10%患者被診斷明確。一項多中心研究發現，偏頭痛患者中，VM的患病率為10.3%[5]，VM患者大多（約3/4）有長期的偏頭痛病史，其中1/2在五年以上偏頭痛病史后發展為VM，1/4在10年偏頭痛病史后發展為VM[6]，第一次偏頭痛發作后平均8.4年發展為VM[7]。

3 發病機制

VM的發病機制仍在爭論當中，需要進一步探究，目前有以下幾種假說。

3.1三叉神經血管學說三叉神經眼支支配內耳，外界刺激會導致內耳血流顯著增加，血管通透性改變，血漿蛋白外滲進入內耳，造成無菌性炎癥，引起前庭癥狀[8]。三叉神經支配的內耳動脈痙攣可以解釋外周前庭癥狀和耳蝸癥狀以及偏頭痛癥狀，符合短暫的VM發作的機制，不能解釋發作持續幾小時或幾天以上的VM，不符合中樞前庭癥狀發作的特點[9]。

3.2 Cav2.1（P/Q型）離子通道學說在患有偏癱性偏頭痛和間歇性共濟失調2型的患者中發現電壓門控鈣通道缺陷，這兩種疾病表現為明顯的偏頭痛癥狀和前庭類似癥狀[10]。動物實驗證明，該通道是三叉神經血管反射的調解者，Cav2.1通道有助于調節在硬腦膜、三叉神經節和脊髓三叉神經核內的降鈣素基因相關肽的釋放，在內耳三叉神經血管的終端可能有相同的影響[11]。

3.3遺傳學學說BAHMAD等[12]研究了一個四代家族，其中患有前庭性偏頭痛的成員有10個，顯示出該疾病具有常染色體顯性的遺傳特征，該疾病基因位于染色體5q35上。另一項研究發現染色體22 q12上有VM的基因位點[13]。隨后同一作者研究了一個大型譜系，發現大多數女性患病成員共有11 q的一個區域，這一區域可能包含女性易感的等位基因[14]。

3.4 皮質擴散抑制學說（cortical spreading depression，CSD）皮質擴散學說也是偏頭痛先兆的神經生理機制的假說，大腦皮層從刺激部位向周圍擴散細胞去極化波（抑制性皮質電活動），在到達多感覺前庭皮層時可能會引起前庭癥狀[15]。皮質擴散抑制的出發點最可能在腦區17，因為此位置的神經元密度最高，而保護大腦皮層不受CSD影響的星形膠質細胞密度最低[16]。腦區17是枕葉視覺皮層，能夠解釋偏頭痛的視覺先兆。

3.5神經遞質重疊學說降鈣素基因相關肽、血清素、去甲腎上腺素和多巴胺、5-羥色胺等神經遞質在偏頭痛的發作中起重要的作用，而這些神經遞質也參與中樞和周圍前庭神經活動的調節。5-HT的受體不僅在中樞內廣泛分布，在外周前庭器官內也有分布，如半規管[17]。所以這些神經遞質參與了偏頭痛機制以及前庭癥狀的產生，并且也參與了焦慮反應的形成，從而解釋了平衡失調、焦慮和偏頭痛的某些方面的聯系[18]。

3.6中樞信號整合異常學說實驗研究發現前庭性偏頭痛患者的痛覺和前庭系統之間有很強的互連和信號傳遞，導致VM的發生。對前庭性偏頭痛患者的三叉神經皮膚區域的疼痛電刺激引起眼球震顫[18]。人類腦核磁共振功能成像研究中受前庭刺激影響的中樞區域與偏頭痛痛覺的區域重疊[19-20]。

實際上，并沒有一個學說能夠完美解釋前庭性偏頭痛的所有癥狀，VM的發病可能是多種機制共同參與的結果。例如，在某些刺激的作用下，三叉神經血管通路被激活，刺激傳入前庭神經和腦干，神經遞質、皮質擴散抑制、以及中樞信號整合的共同作用后產生相應的前庭癥狀[18]。

4 臨床表現

4.1誘因對大多數患者來說，VM是一種反復性發作性疾病，眩暈和頭暈是最常見的主訴，與偏頭痛的發作有相同的誘因，包括月經、不規律的睡眠、壓力、體力消耗、脫水、食物和飲料，以及強烈的感官刺激，如視覺刺激。VM患者會經歷反復的、意想不到的、劇烈的眩暈發作，他們可能會認為這些發作是不可預測的、無法控制的，因此，焦慮與恐慌可能引發回避行為[21]。

4.2主要癥狀作為主要癥狀的眩暈等前庭癥狀和頭痛常常關聯出現，但也因人而異，甚至在同一個人身上表現也不同，眩暈可能發生在頭痛之前，也可以發生在頭痛時或頭痛后。一項研究表明，在534例偏頭痛伴眩暈的患者中，33%只有眩暈，40%眩暈為主要癥狀不伴或伴有頭痛，17%頭痛為主要癥狀，眩暈偶爾伴隨頭痛出現，其他患者眩暈和偏頭痛的關系不明確[22]。少于50%的人在每次發作時都有兩種癥狀，大約6%的人表現為與偏頭痛與眩暈發作交替出現[2]。發作時間從幾秒到幾天不等，最常見的是5 min到72 h之間，一項針對多個研究的meta分析顯示，12.6%發作持續幾秒鐘，20.2%幾分鐘到1 h，28%幾個小時，25.8%的患者持續幾天[23]?；颊呙枋銮巴グY狀主要為，感覺地面從腳下滑過（40.6%），感覺發生了地震 （27.7%），感覺在船上搖擺（26.7%），感覺踩空（24.8%），感覺從后面被推到（19.8%），感覺被拉到一邊（8.9%），感覺周圍在轉（5%），或者感覺從高處墜落（2%）[24]。VM的表現形式也會隨年齡而異，絕經后女性眩暈癥的發作會取代偏頭痛的癥狀[25]。

4.3 伴隨癥狀惡心（59.9%）、畏光（44.4%）、恐聲（38.9%）、嘔吐（17.8%）、心悸（11.5%）、耳鳴（10.7%）、耳脹（8.7%）和聽力損失（4%）[26]。

前庭性偏頭痛的臨床特點是，反復發作，臨床癥狀多變，視覺刺激或非固定的姿勢運動可誘發眩暈[24]，偏頭痛和眩暈可以不同時出現，發作時間從5 min到3 d不等，眼震不典型，以位置性眼震為主，經常伴有焦慮。

5 輔助檢查

包括常規檢查和耳-神經學檢查，耳-神經學檢查包括：純音聽力測量、冷熱試驗、眼震電圖、視頻頭脈沖試驗、腦干聽力誘發反應、前庭誘發肌源性電位（vestibular evoked myogenic potentials，VEMP）和磁共振（MRI）等。前庭性偏頭痛患者純音聽力測量可發現輕到中度聽力下降，進展緩慢，這點區別于Ménière病。有研究發現，冷熱試驗總眼震速度小于79 deg/sec可以提示診斷前庭性偏頭痛，但大多數前庭性偏頭痛患者眼震總速度并不低于79 deg/sec[27]。與健康的志愿者相比，VM患者在cVEMP時的肌電圖振幅更小，并且延遲延長[28]，然而，這些發現并不是 VM特有的，并沒有足夠的證據證明VEMP可以診斷VM，只能用于排除其他疾病，明確前庭的狀態。功能核磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）顯示VM患者在發作間期表現出多模態聯合腦區（BA 40,BA 31/5）的活動增加以及枕區活動的減少，研究還發現了額顳區的活動減少，如參與了空間記憶和導航的海馬區[29-30]，fMRI的這些表現可能提示VM。目前VM沒有任何特征性的輔助檢查手段，我們可以通過這些檢查排除其他疾病。

6 診斷與鑒別診斷

與偏頭痛一樣，前庭性偏頭痛沒有確切的實驗室指標或者病理指標進行診斷，經驗性診斷依靠病史和臨床表現。2018年ICHD-3中新納入了明確的VM診斷標準，如表1。

有許多疾病易與前庭性偏頭痛混淆，需要與之鑒別，與此同時也有考慮到共病的可能。VM的鑒別診斷見表2。

其中最容易與VM混淆的疾病是Ménière病，幾項研究表明，前庭性偏頭痛（VM）和梅尼埃?。∕D）的癥狀有明顯的重疊,比如發作性眩暈、耳鳴、持續或波動的感音神經性聽力喪失、耳脹。許多VM患者中出現了眩暈發作但不伴有偏頭痛，在這種情況下，這兩種疾病的區分往往是困難的。目前還沒有明確的診斷測試能夠可靠地區分這兩種疾病，MD有明顯的低頻感音性聽力損失，即感覺神經性耳聾，是鑒別兩種疾病的主要特征，冷熱試驗可發現MD患者有一側前庭功能減退[32]。

7 治療

治療分為藥物性治療和非藥物性治療，藥物性治療包括急性發作期藥物和預防性藥物。目前應用于VM的藥物治療的研究數據大多基于回顧性隊列研究和小型隨機對照試驗，沒有達成共識的治療指南，需要進行大樣本的隨機對照試驗探究。

7.1急性期治療的藥物阿莫曲坦（Almotriptan），佐米曲坦（Zolmitriptan），舒馬曲坦（Sumatriptan）等曲坦類藥物，一項研究顯示，5 mg佐米曲坦對38%的VM發作期患者有效，而安慰劑組只有22%患者癥狀有改善。但是，這項研究的有效性受限于其巨大的置信區間和患者數量過少（n=10）[33]。但曲坦類藥物有可能導致血管痙攣，加重急性期癥狀。其他效果略差的急性期藥物有阿片類，非甾體類抗炎藥，麥角類[34]。

7.2 預防性藥物氟桂利嗪 （Flunarizine）， 普萘洛爾（Propranolol），托吡酯（Topiramate），文拉法辛（venlafaxine），丙戊酸（valproic acid），乙酰唑胺（Acetazolamide），桂利嗪（cinnarizine），利扎曲坦（Rizatriptan）。當患者主訴有耳鳴等明顯聽覺癥狀時托吡酯為首選，乙酰唑胺與拉莫三嗪適用于難治性患者[6]，乙酰唑胺在降低眩暈和頭痛發作的頻率和嚴重程度方面的效果更為顯著[35]。有隨機對照實驗證實了文拉法辛、氟桂利嗪和丙戊酸預防VM的有效性和安全性，文拉法辛控制在調整情緒方面具有優勢。丙戊酸和文拉法辛在減少眩暈發作次數方面優于氟桂利嗪，但丙戊酸在減輕眩暈嚴重程度方面不如文拉法辛和氟桂利嗪效果好[36]。

表1 VM的診斷標準[31]

表 2 VM 的鑒別診斷[6、23、32]

7.3非藥物治療健康的生活方式、前庭康復訓練以及針灸治療。

8 展望

對于前庭性偏頭痛還有許多值得探究的地方，VM的病理生理機制的臨床和基礎科學研究是非常有前景的，了解了病理生理學機制能夠更好地理解這一疾病，從而提出更精確更具體的診斷標準和治療指南。