Caspr2及LGI1抗體陽性的非典型莫旺綜合征1例報告☆

魏燕燕 申向民○☆ 盧偉

王瑋* 尹煒凡* 李珂

莫旺綜合征（Morvan syndrome）是一種以周圍神經過度興奮，自主神經功能障礙和中樞神經系統癥狀為特征，并伴電壓門控鉀通道 （voltage-gated potassium channel,VGKC）抗體陽性的罕見的免疫相關性疾病。VGKC抗體包括抗接觸蛋白關聯蛋白樣蛋白 2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗體，抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated-1，LGI-1）抗體及未知的抗體[1]。特征性地是，大部分莫旺綜合征患者僅在血清中具有VGKC抗體而腦脊液中為陰性，并且以抗CASPR2抗體更多見，且對于合并抗CASPR2抗體及抗LGI1抗體的患者，抗CASPR2抗體滴度比抗LGI1抗體滴度更高[2]。早期診斷與免疫治療有助于改善預后。目前國內外，尤其在中國已報道的病例數較少。本文報道了在中南大學湘雅二醫院神經內科接受診治的不典型莫旺綜合征患者1例，并結合文獻對該病的臨床特征進行復習，以期為臨床診治該病提供參考。

1 病例資料

1.1入院前病史1例31歲的女性患者因“雙下肢疼痛、麻木、乏力1個月余”于2017年8月25日收入中南大學湘雅二醫院神經內科。患者于7月17日無明顯誘因出現雙下肢疼痛，疼痛呈發作性牽扯樣疼痛，每天約發作6～7次，每次持續1 h左右，以夜間為重，呈進行性加重，發作時不能行走，偶伴有氣促、胸悶，后逐漸出現以雙下肢麻木為主，呈發作性，每次持續約 30 min至 1 h，每天發作 2～3次，伴有多汗，無惡心嘔吐、畏寒發熱、視物旋轉、四肢抽搐等不適，8月16日自行去藥店買“貝諾酯”止痛，疼痛稍有好轉，但腰部、臀部逐漸出現紅色皮疹，伴瘙癢，不痛，后逐漸結痂，外院診斷考慮抑郁焦慮狀態，予對癥治療，雙下肢乏力、麻木、疼痛仍進行性加重，2017年8月23日為進一步接受治療而轉至本院。

自起病以來，夜間失眠，整夜難以入睡，精神差，食欲差，小便可，1周未解大便，灌腸后解出，近期體重無變化。2013及2014年因個人原因曾有過2次自殺行為。

1.2入院后體檢及輔助檢查結果體溫為36.8℃，脈搏為94次 /min，心率為 78次/min，血壓為 120/80 mmHg。律齊，呼吸頻率為17次 /min，呼吸音清，未聞及干濕啰音。頸抗，頦胸3橫指。雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對光反射均靈敏。雙側額紋對稱，閉目有力，鼻唇溝無變淺，口角無偏斜，無眩暈、眼球震顫及平衡障礙。無吞咽困難及飲水嗆咳。軀干及四肢肌力均5-級，肌張力正常；軀干及四肢深淺感覺均未見異常，指鼻試驗及跟膝脛試驗均協調準確，Romberg "s征陰性。步態正常。四肢雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射及跟腱反射均正常對稱，雙下肢膝反射未引出，雙側病理征陰性。軀干、四肢可見散在粟粒大小丘疹、痂疹，以會陰部、下腹部、臀部居多。MRS評分為2分。

神經心理評估結果:抑郁自評量表 （SDS）評分為67分，焦慮自評量表（SAS）評分為52分，艾森克人格個性問卷EP24（成年人）測試報告評分為42分。

血常規、尿常規、大便常規、血清電解質、肝腎功能、出凝血功能、血清腫瘤標志物 C12、血脂、HCY、LDH、CK、CK-MB、Mb、CRP、ESR均處于正常范圍內；甲狀腺功能五項：抗甲狀腺球蛋白抗體585.900 IU/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗 217.000 IU/mL，T3、T4、TSH正常；免疫學檢查：ANA、ENA、ANCA、抗環瓜氨酸肽、抗核抗體、類風濕因子、血管炎抗體、自免肝抗體均陰性；梅毒抗體、人類免疫缺陷病毒抗體和乙型肝炎抗原及抗體均為陰性；

8月31日腰穿壓力：65 mmH2O,腦脊液檢查：常規：細胞總數 0×106/L，白細胞數 0×106/L，潘迪氏試驗（+）；生化：急診葡萄糖4.24 mmol/L，急診氯化物119.7 mmol/L，急診腦脊液蛋白98.45 mg/L，革蘭氏染色、墨汁染色、抗酸染色均陰性。外周血自身免疫性腦炎相關抗體檢查結果（圖1）：抗接觸蛋白關聯蛋白樣蛋白 2（CASPR2）IgG為 1∶320（+++）， 抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1 （LGI-1）IgG 1∶10（+）。余抗體為陰性；腦脊液自身免疫性腦炎相關抗體檢測結果為陰性；血清抗乙酰膽堿受體抗體（AChR）及抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（MUSK）檢查均為陰性。

頭顱、胸腰椎、盆腔MRI平掃+增強檢查未見明顯異常；肌電圖檢查：雙側腓腸肌、脛前肌、股二頭肌、股內肌、L5椎旁肌未見明顯自發電位，所查肌肉MUP時限、波幅正常范圍內，最大用力呈混合相。提示雙側脛神經F波、H反射波形離散，余所查肌肉及神經傳導未見明顯異常電生理改變。睡眠監測腦電圖檢查：①總有效記錄時間是511分鐘，總睡眠時間是 415 min，睡眠潛伏期：3 min，睡眠效率：81%。②睡眠中最低SpO2是非曲直91.9%，不符合睡眠呼吸暫停綜合征診斷。③NREM1期、2期、3期和REM期占總時間比是21.69%、58.67%、14.94%和4.7%。④在整個記錄中未見明顯病理波及及異常波形。

肺部CT平掃檢查：前縱隔少許軟組織密度影，多為胸腺退化不全，胸腺增生待排；全腹部CT平掃+增強未見明顯異常；甲狀腺彩超示：甲狀腺聲像，考慮橋本氏甲狀腺炎；陰道分泌物檢查結果正常，陰道細胞學檢查未見感染及上皮內瘤變或惡性病變。宮頸脫落細胞學檢查：有發現人乳頭狀瘤病毒感染，高危型：53、68型陽性。

1.3入院后診斷與治療由于此患者起病時癥狀不典型，以雙下肢麻木、疼痛起病，結合患者既往有自殺病史，在行腰椎穿刺前，大部分檢查結果均正常，診斷為焦慮抑郁可能，予以普瑞巴林止痛、舍曲林抗焦慮等對癥支持治療，但患者癥狀未見明顯好轉，患者仍有雙下肢疼痛、麻木、乏力，并于08月31日及09月01日夜間出現精神行為異常，如自行脫褲子而無自制力、吐口水、不自主亂抓、亂指行為，伴有胡言亂語，無幻視、幻聽等，后未再出現，于09月01日開始出現會陰部疼痛不適，行走時可好轉，無瘙癢、蟻行感。

圖1 患者血清對CASPR2和LGI1蛋白的免疫反應性。在不同時間收集的該患者血清顯示出與 CASPR2（A、B）和 LGI1（C、D）的不同免疫反應性。2017年8月31日收集的患者血清顯示出與表達CASPR2蛋白的細胞表面的強結合（+++）（A），并且與表達LGI1蛋白的細胞表面具有輕度結合（+）（B）。 2017年11月8日收集的患者血清顯示與表達CASPR2或LGI1蛋白的細胞表面無結合（ - ）（C、D）

結合患者亞急性起病，主要表現為肢體疼痛、無力，同時伴有多汗等植物神經功能紊亂以及睡眠障礙和精神行為異常等周圍神經和中樞神經系統癥狀，血清外周血CASPR2抗體及LGI1抗體陽性，排除其他中樞神經系統疾病后，診斷為莫旺綜合征[2-4]。

入院后給予激素沖擊治療，先后輔以普瑞巴林、卡馬西平止痛，患者癥狀仍未見明顯好轉。后連續予以5次血漿置換治療，患者疼痛、乏力、失眠、精神癥狀等均完全好轉，無任何不適，辦理出院。出院后繼續小劑量激素維持治療，1個月后隨訪患者，MRS評分為0分，血清CASPR2及LGI1抗體均轉為陰性。

2 討論

與以往的文獻報道不同的是，本例患者為青年女性，發病年齡早，不僅沒有表現出典型周圍神經系統受累癥狀，且外周血檢測出抗CASPR2及抗LGI1兩類抗體并存，各項檢查雖未發現腫瘤，但檢查出胸腺增生不全。此例莫旺綜合征的報告是目的是為這種罕見的疾病提供資料，并希望能夠加強臨床醫師對此病的認識。

在IRANI等[2]進行的研究中，29例莫旺綜合征病例中，只有兩例女性，發病中位年齡為59歲，90%的患者存在VGKC復合物抗體，而周圍神經系統癥狀通常是其早期且較為特征性的臨床表現，以肌顫搐和肌束顫動為主，表現為一群或一塊肌肉在休止狀態下發生短暫而不自主的收縮或是緩慢、持續、不規則的波動性顫動，大多肉眼可見。需特別注意的是，在抗CASPR2并抗LGI1抗體陽性的患者中，最常見的臨床表現是疼痛。然而，這種癥狀容易被誤診和忽視，因此應重視疼痛與莫旺綜合征之間的相關性，尤其是對于疼痛長期持續且療效差的患者。中樞神經系統癥狀包括精神癥狀和睡眠障礙，前者可表現為視幻覺、聽幻覺、焦慮和躁動等，而睡眠障礙中失眠為最常見，且對認知能力沒有影響[6]。據文獻報告，睡眠覺醒系統通路的任何部位受損（包括外側下丘腦食欲素神經元，藍斑，中縫核和丘腦等）都可能導致失眠[7-8]，這可能與血清中的抗體可以選擇性地破壞這些區域有關，尚需進一步研究以明確其機制。植物神經系統癥狀在莫旺綜合征患者病程的早期和中期出現，且癥狀十分突出，以多汗最為常見。

LGI1抗體是一種可溶性突觸糖蛋白，主要在海馬區和顳葉皮層表達，而CASPR2抗體是參與神經系統細胞-細胞相互作用的神經毒素家族成員，并在中樞神經系統和周圍神經系統中表達[9]。抗LGI1抗體陽性患者常表現為面臂肌張力障礙（FBDS）和邊緣性腦炎（LE），而抗 CASPR2抗體陽性患者可能與腦炎、外周神經過度興奮，或兩者的結合（莫旺綜合征）有關，并且通常伴有胸腺瘤[1,10-12]。因此，抗體的類型會影響臨床表型，且血清滴度較高的抗體可以決定其主要臨床表現。大部分患者的腦脊液檢查結果正常，但部分患者可出現蛋白含量增加及寡克隆帶陽性。雖然在此例患者中我們沒有發現腫瘤，但胸腺功能不全是否與此病有關及切除胸腺能否加速患者好轉仍需要進一步研究。

多數莫旺綜合征的患者的頭部PET和MRI是正常的[2,5]。肌電圖可表現為肌肉放松狀態下出現自發、持續、快速的二聯、三聯或多聯的運動單位放電活動，肌顫電位和纖顫電位也很常見。多導睡眠圖腦電圖（EEG）的特點是快速動眼期睡眠行為障礙，盡管在我們的患者身上未體現出。

早期的診斷與免疫治療有利于預后。最常用的一線免疫療法是激素、免疫球蛋白和血漿交換或上述的聯合治療[1]。在我們的案例中，血漿置換對該患者有效，這可能是由于血清中的抗體被清除所致。已有報道證明，對于此病，血漿置換優于其他免疫治療[13]。對莫旺綜合征患者給予抗癲癇藥物治療可以緩解神經性肌強直癥狀，而卡馬西平是被文獻報道的使用最多的藥物。其他輔助治療如普瑞巴林、加巴噴丁亦有相關報道。

本文報道了以雙下肢疼痛、麻木起病的伴有抗CASPR2抗體和抗LGI1抗體陽性的年輕女性莫旺綜合征患者1例。通過報道這個案例，我們想強調對于臨床癥狀不典型如持續性疼痛、失眠且療效差，雖輔助檢查未發現異常，我們需考慮此病，及早檢測血清中自身抗體及免疫治療。這種綜合征與胸腺功能不全之間是否存在關聯還有待進一步研究。及早的免疫治療可改善預后，首選血漿置換，卡馬西平、普瑞巴林等對癥治療有助于控制癥狀。