小劑量環磷酰胺聯合重組人血小板生成素治療初治激素無效的中老年ITP患者的療效觀察

張曉冬 程林琳 常占國 馬 磊 賀利民

1.南陽市第一人民醫院腫瘤血液科(河南 南陽 473012);2.南陽市第一人民醫院檢驗科 (河南 南陽 473012)

原發免疫性血小板減少癥(Idiopthic Thrombocytopenic Purpura)是一種免疫介導的血小板減少綜合征，是臨床上最為常見的出血性疾病，其發病機理不清，目前大多認為與體液免疫和細胞免疫介導的血小板過度破壞、巨核細胞數量和質量異常、CD8+細胞毒T細胞介導的血小板減少有關[1]。目前一線的治療以應用糖皮質激素為主。Cheng[2]等治療125例初治慢性ITP患者，有效率為85%，僅有40%的患者停藥后長期緩解，60%的患者需要后續治療。IVIg、美羅華等藥物經濟代價較高，對于糖皮質激素治療無效的患者如何應用更加廉價、安全的治療成為臨床急需解決的問題。我科采用小劑量環磷酰胺聯合血小板生成素治療激素無效的患者25例，療效顯著，現報道如下。

1 材料與方法

1.1病歷資料 收集南陽市第一人民醫院腫瘤血液科2015年1月至2016年6月住院的激素治療無效的ITP患者(包括大劑量地塞米松聯系治療2次無效及停藥或激素減量后不能長期緩解的患者)25例，其中男性16例，女性9例，年齡均超過45歲，無生育要求，治療前血小板計數均<30×109/L。納入標準：(1)符合ITP診斷標準；(2)經過大劑量或常規劑量激素治療無效，未采取除激素以外的其它治療措施；(3)無乙肝、丙肝、自身免疫性疾病及惡性腫瘤等合并癥。排除標準：(1)有活動性感染者；(2)有生育要求者；(3)有肝腎功能損害不能耐受治療者；(4)妊娠者；(5)應用其它免疫抑制劑治療者；(6)脾臟切除術后患者。

1.2治療方法 環磷酰胺針(山西振東泰盛制藥有限公司生產，批號：20130601)400mg靜滴每周一次，共4-8次，治療的第一天開始皮下注射重組人促血小板生成素針(沈陽三生制藥有限責任公司；批準文號：國藥準字S20050048)15000U，每日一次，若病人體重大于60公斤，增加重組人促血小板生成素的用量，為30000u、15000u分別單日和雙日交替應用。3天復查血常規1次，患者血小板數量上升至150×109/L，停用重組人促血小板生成素，繼續每周應用環磷酰胺1次，最多8次。若治療過程中出現白細胞下降至3.0×109/L，給予應用重組人粒細胞刺激因子針糾正，若不能糾正，停用環磷酰胺針。

1.3療效評價 評價標準分為：

完全反應(CR)：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血。

有效(R)：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎血小板計數增加2倍且沒有出血。

無效(NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血。

復發：治療有效后，血小板計數降至 30×109/L以下或者不到基礎值的2倍或者出現出血癥狀。

有效率：(完全反應+有效)/總例數

觀察指標

1.復查血常規，評價血小板數量的變化；

2.流式細胞儀檢測治療前后患者Treg細胞比例的變化；

3.觀察治療后的不良反應(胃腸道反應、肝腎功能損害、骨髓抑制、脫發、感染等)的發生率。

2 結果

2.125例治療的患者中 平均起效時間10.38天，完全緩解8例，占32%，部分有效10例，占40%，無效7例,占28%，總有效率為72%，患者治療后與治療前相比血小板數量的增高均有統計學意義(P<0.05)，具體如下。

表1 治療前后不同時間點血小板數量(×109/L)的比較

2.2治療前后患者Treg細胞比例的變化 差異有統計學意義(P<0.05)，具體如下。

表2 治療前后患者Treg細胞比例的變化

2.3不良反應 25例患者中無一例因不良反應而終止治療，其中25例患者中出現發熱6例，其中4例證實為骨髓抑制后感染合并發熱，余2例為TPO的副反應，患者出現骨髓抑制均表現為白細胞減少，最重為III°骨髓抑制，應用重組人粒細胞刺激因子針糾正，合并感染的患者給予抗感染治療后均恢復。具體如下：

表3 不良反應

3 討論

ITP是臨床最常見的自身免疫性出血性疾病，約占所有出血性疾病的30%[3]，60歲以上是高發人群。其發病機理復雜，臨床表現多樣，目前認為該病主要的發病機制是由于患者免疫功能紊亂導致對自身抗原的免疫失耐受[4-5]，導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產生血小板不足。另外實驗證實ITP患者血清TPO水平低于因骨髓增生低下所致血小板減少的患者[6]。因此阻止血小板的過度破壞和促進血小板的生成是ITP治療的重要方面。

目前ITP的一線治療方案為糖皮質激素，但臨床觀察后患者應用糖皮質激素的作用時間短，不良反應多，換用IVIg、美羅華等治療經濟代價高且療效不能保證[7]，部分患者難以承受。因此，我科將一線應用激素治療失敗的患者換用環磷酰胺聯合聯合血小板生成素進行治療，環磷酰胺屬于氮芥類衍生物，對細胞的增值起抑制作用[8,9]，對抗原致敏的淋巴細胞無特異性，免疫母細胞因抑制性作用得以轉化[10]，在細胞免疫和體液免疫中發揮著抑制作用。作為免疫抑制劑備用于各種自身免疫性 疾病，也用于器官移植的抗排斥反應，但單藥治療有效率低，且起效慢。TPO是一種特異性的造血調控因子[11-13]，其作用于誘導巨核細胞分化的全過程，提高PLT數量Bao W等研究表明，TPO可能具有改善調節性T淋巴細胞功能的作用，部分患者在停用TPO后仍能長時間保持血小板數量的穩定[14]。因TPO起效快，迅速提升血小板水平，可以降低血小板過低的風險[15]。觀察發現其療效高于單藥應用，經濟代價相對低，未發現難以耐受的副作用[16-20]。這兩種藥物聯合應用可以起到優勢互補的作用，臨床上部分患者治療效果較好[21-23]。

在本研究中，我們共收集25例患者，經治療后血小板水平均有不同程度的上升，與既往的多數研究結果相似。我國學者楊敏、劉文君等證實[24]：ITP患者自然生成的Treg細胞的數量和功能均明顯下降，在治療后病情緩解后上升。本例患者在治療后3月流式細胞檢測Treg細胞比例上升，與治療前相比差異有統計學意義。本組研究中有11 例患者在停藥后3月仍處于安全水平，表明該方案可以使ITP患者的血小板水平長期處于較高水平。本研究中，出現不良反應均為可控制、可糾正，患者無一例因不良反應而終止治療。表明該方案安全、有效。

綜上所述，小劑量環磷酰胺聯合血小板生成素治療激素無效的中老年ITP患者安全、有效，可以長時間使患者的血小板水平保持在安全的水平，安全水平高。但是，由于觀察的病例數有限，時間短，該方案的長期療效尚需進一步觀察。