四個經(jīng)典方利膽和調(diào)整腸道菌群作用的研究

趙元辰 蘇 婷

中藥是中華民族的瑰寶，其成分多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，可以調(diào)節(jié)腸道菌群，雙向調(diào)節(jié)機(jī)體功能，特別是經(jīng)典方劑在臨床疾病防治中起著重要的作用。肝膽病的治療中多以茵陳蒿湯、小柴胡湯、大柴胡湯等方劑為主，調(diào)節(jié)膽汁的代謝。而補(bǔ)益方劑在虛證(如術(shù)后，慢性消耗性疾病等)中起著重要調(diào)節(jié)作用，不僅具有直接藥用價值，而且含有蛋白質(zhì)、多糖、微量元素、維生素等多種營養(yǎng)成分，使中藥具有多種藥理作用。

1 單味藥

1.1 茵陳茵陳蒿成分為茵陳酮、綠原酸素等，具有利膽作用。茵陳能夠促進(jìn)膽汁分泌、松弛膽道擴(kuò)約肌、增加膽汁中膽酸、膽紅素排出量等作用。蘭紹陽等[1]研究茵陳對肝內(nèi)膽汁淤積大鼠肝組織中膽鹽輸出泵(BSEP)基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)治療后茵陳可以明顯增加大鼠體質(zhì)量，降低血清中AST、TB、ALP、ALT、TBA濃度，降低肝臟細(xì)胞損傷。茵陳主要成分綠原酸可以上調(diào)SIRT1，激活LXR核受體[2]，激活Cyp7a1，促進(jìn)膽汁酸合成；綠原酸亦可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因Oatp1的轉(zhuǎn)錄，對石膽酸(LCA)引起的膽汁淤積性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用[3]；鄧軼方等[4]研究發(fā)現(xiàn)茵陳中對羥基苯乙酮(PHA)能增加CYP7A1、APQ8、OATP和NTCP基因的轉(zhuǎn)錄，CYP7A1促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸；APQ8能促進(jìn)膽汁分泌；OATP和NTCP可能促進(jìn)肝細(xì)胞攝取膽汁酸，進(jìn)而增加膽汁酸的排放。侯旭東[5]比較茵陳蒿湯及不同組方提取物對膽汁淤積大鼠研究發(fā)現(xiàn)，茵陳可上調(diào)Ntcp、Mrp2的表達(dá)(Ntcp將膽酸鹽從血液攝取進(jìn)入肝細(xì)胞，Mrp2將膽酸鹽從肝細(xì)胞外排至膽汁)，可增加膽酸鹽的膽汁排泄。

1.2 梔子梔子含藏花素、藏花酸、梔子黃色素等，其中藏花素、藏花酸能抑制膽紅素升高，具有保肝利膽的作用，梔子中京尼平苷可以通過增強(qiáng)Mrp2介導(dǎo)作用將膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中[6]。梔子中梔子苷具有抗炎利膽等作用[7],給大鼠灌胃梔子苷能明顯促進(jìn)正常大鼠膽汁分泌量及排出。

1.3 大黃大黃清熱解毒、活血化瘀，通腑瀉熱。藥理學(xué)研究表明，其所含有的大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素和鞣質(zhì)等具有利膽、退黃作用，大黃利膽通里，能上調(diào)NTCP的表達(dá)，促進(jìn)膽汁分泌，膽汁酸含量增加，顯著降低oddi括約肌的緊張性，收縮膽囊，舒張膽管，減少膽管和微細(xì)膽小管內(nèi)膽汁瘀積。通過通里瀉下作用，減少膽紅素的肝循環(huán)，使其吸收減少，疏通肝內(nèi)毛細(xì)膽管、增加膽汁流量，增強(qiáng)退黃作用。用20%的大黃煎劑以2 ml/kg體質(zhì)量給狗十二指腸灌注，1 h后膽汁流量明顯增加，oddi括約肌明顯松弛，膽囊內(nèi)容物(如瘀滯的膽汁、沉積的膽泥等)排出明顯增加，膽道內(nèi)壓力明顯降低；大黃對金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌及大腸桿菌、兩歧雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌等均有抑制作用。

1.4 柴胡現(xiàn)代藥理研究柴胡皂苷有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及促進(jìn)肝細(xì)胞分泌和排泄膽汁，收縮膽囊膽管平滑肌的作用。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可激活LXRα，柴胡皂苷d能夠升高肝纖維化動物血清中的一氧化氮(NO)水平，介導(dǎo)膽汁形成。增加肝細(xì)胞水平的BSIF。也能激活鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)，刺激肝細(xì)胞的碳酸氫鹽分泌和膽汁流動。卓玉珍等[8]釆用多種方法研究柴胡對大鼠的利膽作用，研究發(fā)現(xiàn)柴胡可增加正常大鼠的膽汁流量，亦可增加膽汁總膽紅素的含量，確實(shí)具有顯著的利膽作用。研究發(fā)現(xiàn)柴胡對兩歧雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌具有抑制作用[9]。

1.5 黃芩周崇坦等[10]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃芩含有的總黃酮可抑制膽鹽的吸收，促進(jìn)膽固醇在肝臟中生成膽汁酸。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩苷能夠激活LXRa、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子Al(ABCAl)啟動子。Al(ABCAl)啟動子轉(zhuǎn)錄激活效應(yīng)隨劑量的增加而依賴性增加[11]。研究發(fā)現(xiàn)黃芩的活性成分通過抑制致病菌，促進(jìn)有益菌的生長，以恢復(fù)腸道菌群平衡[12]。

1.6 甘草現(xiàn)代藥理研究[13]發(fā)現(xiàn)甘草中的甘草次酸能抑制SHP、FXR靶基因的表達(dá)。甘草次酸能阻止FXR-LBD蛋白與共激活因子SRC-3的相互作用。甘草皂苷亦可激活LXRa[14]。

1.7 人參姚文清等[15]應(yīng)用雙熒光素酶報告基因測試系統(tǒng)對人參進(jìn)行LXR生物活性測試。發(fā)現(xiàn)人參皂甙在人體代謝中的穩(wěn)定衍生化合物K可以選擇性激活LXRβ，可以促進(jìn)熒光假單胞菌和丁酸梭菌的生長[16]，二者均可抑制致病菌的生長，同時丁酸梭菌可促進(jìn)有益菌生長[17]。

2 經(jīng)典方

2.1 茵陳蒿湯茵陳蒿湯出自《傷寒論》，組成：茵陳、梔子、大黃，具有清熱，利濕，退黃之功，主治：濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，臨床多用于膽囊炎、膽石癥引起的黃疸等。實(shí)驗(yàn)研究表明茵陳蒿湯水煎劑，醇提液以及加味茵陳蒿湯(茵陳蒿湯基礎(chǔ)上加金錢草及枳殼)均有促進(jìn)膽汁分泌的作用，可能與上調(diào)肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體Ntcp、Mrp2、Mrp3的表達(dá)有關(guān)。吳海斌等[18]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用茵梔黃注射液治療肝內(nèi)膽汁淤積大鼠，通過干預(yù)FXR上調(diào)BSEP表達(dá)來促進(jìn)膽汁酸的分泌。臨床研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿能夠調(diào)節(jié)膽汁的分泌量，稀釋膽汁，降低膽汁中膽汁酸、膽紅素含量。王婷等[19]研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能夠降低大腸桿菌屬、腸球菌屬、梭菌屬含量，增加雙歧桿菌屬、乳桿菌含量。楊梅等[20]研究發(fā)現(xiàn)茵陳合劑能夠促進(jìn)雙歧桿菌等有益菌的生長,抑制肝臟細(xì)菌易位,抑制G-桿菌生長,有效控制內(nèi)毒素血癥,減少肝臟細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。

2.2 小柴胡湯小柴胡湯出自東漢張仲景《傷寒雜病論》，為“和”法的代表方劑。組成：柴胡、人參、黃芩、半夏、大棗、生姜、甘草，具有和解少陽之功，主治：傷寒少陽病證、黃疸，臨床多用于急慢性膽囊炎、膽結(jié)石、急性胰腺炎等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，小柴胡湯具有利膽、抗炎的作用。利膽作用方面，小柴胡湯可以抑制膽囊腫大、膽石形成、膽管擴(kuò)張以及肝纖維化的作用，可以在膽道內(nèi)壓升高時充分松弛膽道括約肌，減少膽汁淤滯。現(xiàn)代藥理研究表明：小柴胡湯能促進(jìn)肝細(xì)胞分泌膽汁，使肝膽管內(nèi)膽汁增多，內(nèi)壓增高，oddi括約肌松弛，促使膽汁排出。實(shí)驗(yàn)證實(shí)小柴胡湯可明顯改善膽汁酸的代謝，有效調(diào)節(jié)膽汁中膽固醇、膽汁酸的含量及比例，從而抑制膽石的形成。馬俊等[21]研究證實(shí)小柴胡湯加減方(柴胡、黃芩、青皮、陳皮、枳殼、金錢草、郁金、當(dāng)歸等)能夠促進(jìn)膽汁酸分泌，其機(jī)制可能與改變c-Jun N末端激酶分子結(jié)構(gòu)和抑制肝臟巨噬細(xì)胞活性，阻斷JNK信號通路，達(dá)到增強(qiáng)LRH-1對CYP7A1的反式激活作用。可能通過誘導(dǎo)信號通路激酶分子結(jié)構(gòu)的改變，阻斷信號通路，抑制SHP的表達(dá)，阻斷SHP對FGF19-FGFR4的介導(dǎo)機(jī)制，從而抑制轉(zhuǎn)錄因子AP-1的激活和抑制HNF4構(gòu)象改變對SHP的募集作用。小柴胡湯加減方促進(jìn)膽汁酸分泌，并抑制FGF19的代謝表達(dá)。

2.3 大柴胡湯大柴胡湯來源于《傷寒論》，組成：柴胡、半夏、黃芩、芍藥、枳實(shí)、大黃、大棗、生姜，具有和解少陽，清熱利膽通腑之功[22]，為治療少陽樞機(jī)不利又兼陽明里實(shí)的代表方劑，達(dá)到六腑以通為用，通則不痛之目的，目前臨床對該方加減變化主要用于治療消化系統(tǒng)疾病(急性胰腺炎、急性膽囊炎、膽石癥等)[23]。

基礎(chǔ)研究證明，大柴胡湯可以降低膽管括約肌張力，調(diào)節(jié)膽管括約肌運(yùn)動。這對解除膽汁的瘀積起到了良好的作用。由于它能松弛膽管括約肌，再加上促進(jìn)膽汁分泌的作用，起到?jīng)_洗膽道的作用，有助于炎證、感染、砂石等的排出。研究顯示：大柴胡湯能促進(jìn)膽汁分泌，能明顯增加膽汁酸含量(膽汁酸是促進(jìn)消化、吸收脂類成分的主要物質(zhì))，能減低膽固醇的含量(降低膽固醇的合成或促進(jìn)其分解，減少沉淀，防止膽石的形成)。因此大柴胡湯具有明顯的利膽作用，臨床上本方能有效地用于治療膽道疾病。加味大柴胡湯(大柴胡湯加入金錢草、茵陳、木香等)治療阻塞性黃疸大鼠，其調(diào)控相關(guān)因子保護(hù)肝臟，可能增加FXR表達(dá)，抑制CYP7A1的轉(zhuǎn)錄，降低膽汁酸的合成，同時下調(diào)NTCP表達(dá)，減低膽汁酸攝取，同時上調(diào)BSEP、Mrp2、MDR2/3基因表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸排泄，減少肝臟內(nèi)膽汁淤積，保護(hù)肝細(xì)胞[24]。

2.4 四君子湯四君子湯來源于《太平惠民和劑局方》，組成：白術(shù)、人參、甘草、茯苓，具有益氣健脾之功，主治：脾胃氣虛證，臨床多用于慢性胃炎、消化性潰瘍等。王春南等用四君子湯治療腸道菌群失調(diào)患兒，可以增加腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸桿菌數(shù)量，減少腸球菌的數(shù)量。

3 結(jié)論

綜上所述，膽囊切除術(shù)后可出現(xiàn)膽汁酸合成、分泌、重吸收等功能紊亂，腸道菌群失衡。可引起患者腹瀉、腹痛、腹脹、厭食油膩等不適癥狀。而且術(shù)后耗氣傷血，必有虛像。上述經(jīng)典方劑調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，并補(bǔ)其不足，增加有益菌生長，抑制某些致病菌，維持菌群平衡，改善術(shù)后不適癥狀，促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)。

四個經(jīng)典方劑及其組成中的部分中藥對腸道菌及膽汁酸均起到重要調(diào)節(jié)作用，茵陳蒿湯可以促進(jìn)膽汁分泌，減少膽汁淤積，調(diào)節(jié)腸道菌群；小柴胡湯、大柴胡湯在利膽作用方面較顯著，促進(jìn)膽汁的合成、分泌、排泄等，方中柴胡、黃芩、人參、大黃具有一定調(diào)節(jié)腸道菌群作用；四君子湯同樣可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改善菌群失調(diào)，方中人參可以起到利膽作用。目前對中藥利膽、調(diào)節(jié)腸道菌群的作用機(jī)制研究較少，有待進(jìn)一步研究、發(fā)現(xiàn)。