活血化瘀法治療冠心病的研究進展

劉智美 達 婷 郭亞楠 邴雅珺 谷慧萱

1 瘀血證與冠心病的關系

中醫學將冠心病歸屬于“胸痹”“猝心痛”“厥心痛”“真心痛”等范疇，冠心病患者出現心前區悶痛，甚者心痛徹背、背痛徹心，痛有定處，疼痛猶如針刺般等血瘀證的表現，也可同時兼有氣滯、寒凝、氣血陰陽虧虛的臨床表現。現從兩方面論述血瘀證為冠心病發病的病因病機，一方面因實致瘀：《癥因脈治·胸痛論》曰：“內傷胸痛之因，七情六欲，動其心火，刑及肺金，或怫郁氣逆，傷其肺道，則痰凝氣結……而悶閉胸痛矣”，情志因素可使氣機郁滯于內、氣血運行不暢，而引起胸痛；《素問·調經論》曰：“厥氣上逆，寒氣積于胸中……寒獨留，則血凝泣，凝則脈不通……”寒氣留于胸中，則使血液凝泣，血液運行受阻停于脈中；此外《古今醫鑒》曰：“心痹痛者……素有頑痰死血”，《繼志堂醫案·痹氣門》曰：“胸痛徹背，是名胸痹，此病不唯痰濁，且有瘀血，交阻膈間”，朱丹溪認為“痰挾瘀血，遂成窠囊”，此上醫籍一是說明寒凝、痰濁、氣滯均可使機體氣機運行失調，氣無力推動血液運行可致血瘀，二是寒凝、痰濁使血液的流動性與粘滯性發生異常而出現血瘀，不通則痛，則出現冠心病胸痹心痛的相關臨床表現。另一方面可因虛致瘀：氣血陰陽的虧虛均可致血液運行不暢、瘀滯于脈中，不能濡養心肌，不榮則痛。而冠心病患者的冠脈血管狹窄或阻塞，或因動脈硬化出現的氧化應激、免疫炎癥反應、血小板聚集、伴隨的高脂血癥等均可使血液的黏滯性及流動性改變，出現血瘀的癥狀。綜上，血瘀證貫穿冠心病發病的始終，血瘀證既是冠心病發病的病因病機，也是病發產物。馬俊等[1]利用現代數據挖掘技術總結段富津教授的用藥配伍規律，研究分析得出胸痹心痛以血瘀兼氣滯、氣虛證為常見證型，用藥常以活血、補氣、寬胸理氣為主要組合。

2 活血化瘀法治療冠心病的機理

2.1 調節脂質代謝異常脂質代謝異常說明人體內的脂肪物質沉積過多或太少，即自身脂質調節能力受損，其不僅誘發及促進動脈粥樣硬化的發生、發展，而且也是引發冠心病發病的重要因素，長期高脂水平使動脈內皮受損，使其結構和功能以及通透性發生改變，脂質沉積于血管壁，炎癥細胞逐漸趨化和聚集，局部炎性反應及炎癥發生，進一步促進動脈內皮受損。補陽還五湯、少腹逐瘀湯和丹參飲通過提高清除自由基和抗氧化能力，從而改善高脂血癥患者的脂質水平[2]。血府逐瘀膠囊通過降低血清TC、TG、LDL-C水平，提高血清HDL-C水平，具有良好的降脂穩斑之效[3]。

2.2 改善血管內皮的功能動脈血管內皮損傷是冠心病發病的基礎，血管內皮的活性物質、炎癥反應、纖溶功能均與冠心病血管內皮損傷密切相關，其中炎癥反應造成內皮細胞的結構和功能發生改變，從而使管壁增厚、管腔狹窄及外周阻力升高；血管活性物質的改變使血管內皮的收縮舒張調節功能發生改變進而促使縮血管功能增強；纖溶活性物質水平的改變能促使血管內皮斑塊的形成及凝血功能增強；比如當血管內皮受損時，一氧化氮、前列環素、纖溶酶原激活物的水平及活性降低，而內皮素、血栓素A2、炎癥因子水平及活性顯著升高，這些物質的水平及活性的變化使血管內皮的舒縮調節功能、炎癥反應程度及凝血功能均受到影響，而活血化瘀藥物的使用能改善血管的內皮功能。黃明艷等[4]從中藥單體、有效成分、復方等方面總結活血化瘀藥對內皮祖細胞的影響，發現活血化瘀藥可促進血管新生及血管內皮的修復。李軍英等[5]觀察冠心病介入術后，患者于常規治療基礎上合用通心膠囊治療后，血清TNF-α、CRP、IL-6、ET-1水平降低，一氧化氮生成增加，從而改善炎癥狀態及血管的內皮功能。

2.3 對氧化應激改變的影響冠心病患者的冠脈血管阻塞或狹窄，即血液運行、濡養不暢，與血瘀證的表現相近，當冠心病心肌缺血發生時，心肌細胞不能正常的代謝，氧自由基被大量的釋放，不斷蓄積于心肌細胞或冠脈血管內，超出心肌細胞的抗氧化程度，使心肌細胞發生氧化應激反應，超氧化物歧化酶、丙二醛是反映抗氧化能力的指標，超氧化物歧化酶可清除自由基，丙二醛為氧化反應產物，二者可反映抗氧化與氧化程度，此外氧化應激反應可激活RAAS系統，促使血管緊張素Ⅱ增加,進而啟動氧化損傷反應，使心肌細胞發生損傷或凋亡。大量研究顯示活血化瘀藥物具有清除氧自由基、穩定斑塊、減輕氧化應激損傷的作用。與模型對照組比較，中、高劑量血府逐瘀湯能顯著降低反映氧化損傷程度及氧化能力的AngⅡ、ROS、CK、LDH、MDA，能顯著升高反映抗氧化能力的T-AOC、SOD、GSH,說明血府逐瘀湯治療冠心病的機制與其減輕心肌細胞氧化損傷有關[6]。

2.4 改善血液流變學冠心病血瘀證患者的血液運行不暢或阻滯，這不僅與冠狀動脈粥樣硬化有關，也與冠心病患者常合并高脂血癥、高黏血癥有很大關聯，此種患者血液運行的特征與血液的黏滯性、流動性發生異常有關。有研究顯示[7]各種活血化瘀藥物有擴管、改善血管痙攣及通透性、降低血液黏稠度、降脂、抗血小板聚集等作用，因此活血化瘀法能降低血液的黏滯性，增加血液的流動性。

3 相關的臨床研究

3.1 單味中藥

3.1.1 丹參孫大偉等[8]研究發現10 μmol/L丹參素具有抑制FoxO1轉錄活性、降低mPTP開放程度、減少ROS含量、升高膜電位，表明10 μmol/L丹參素具有抗氧化、穩定再灌注受損線粒體膜電位、保護心肌的作用。有研究[9]總結近年來丹參酮ⅡA通過調節自噬與凋亡相關的信號通路，即抑制細胞凋亡與心肌細胞自噬，從而改善動脈粥樣硬化與心肌缺血再灌注損傷后的缺氧缺血，該文不僅說明丹參酮ⅡA對心血管的保護作用，而且也為后期的研究提供理論依據。

3.1.2 川芎孫晨等[10]從川芎不同提取物觀察其對異丙腎上腺素致心肌缺血大鼠模型的ECG、LDH、SOD、AST、CK、MDA、NO、cTnT含量及Bax、Bcl-2蛋白表達水平，結果發現川芎能改善ISO所致的心肌缺血，以川芎水提物、醇提物、發揮油效果最佳、各類提取物均可使缺血心肌中Bax水平降低，Bcl-2升高，減少心肌細胞凋亡，保護心肌。川芎提取物通過激活Nrf2信號通路，上調NQO1、HO-1蛋白水平，從而減輕氧化應激對心肌的損傷，發揮對心肌保護作用[11]。川芎清除氧自由基，抑制脂質過氧化有抗心肌再灌注損傷作用[12]。抑制心肌缺血時FFA代謝的紊亂，對心肌細胞有保護作用[13]。人參-三七-川芎提取物通過AMPK/mTOR信號通路使P-AMPK蛋白表達上升，p-mTOR表達下降，從而達到延緩血管衰老，增強細胞自噬[14，15]。

3.1.3 三七NGR1能夠促進心肌細胞增殖[16]，通過調節miR-421表達能減輕OX-LDL誘導HV-VEC損傷[17]，PNFM能抑制ADP誘因的血小板活化、釋放、黏附、聚集及鈣離子動員功能，提高血小板顆粒物釋放功能[18]。

3.1.4 紅花羥基紅花黃色素A能抑制炎癥反應[19]，抑制氧化應激反應[20]，還可以抑制RhoA/ROCK信號通路，減少Rock1、Rock2活性及caspase-3表達[21]，激活Akt/eNOS通路，減少心肌損傷及凋亡，增強H9C2細胞活力[22]，能提高血管內皮細胞黏附功能[23]、抑制血小板聚集[24]。藏紅花酸通過抑制 TNF-α，產生IL-10炎癥反應以及降低心肌細胞凋亡，對抗心肌缺血再灌注損傷[25]。

3.2 中藥湯劑研究顯示[26]芎歸六君子湯能改善冠心病大鼠心電圖ST段水平，降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP、ICAM-1、MCP-1水平，使血管內皮活性物質擴血管作用增強、縮血管作用減弱，使纖溶系統的凝血功能減弱、纖溶功能增強，使血清血脂水平降低，從而促進心肌供血、改善脂質代謝、緩解血液高凝，減輕血管硬化。王亞麗等[27]運用益氣化瘀保心法(方藥：黨參、黃芪、白術、茯苓、葛根、丹參、川芎、桃仁、紅花、當歸、降香、甘松、三七粉)能降低ET-1及IL-1β水平，顯著提升VEGF、NO、NOS水平，說明其能減少內皮損傷、促進血管新生，有效阻斷疾病進展，改善患者生存質量。通脈化斑湯治療冠心病可有效改善患者心肌灌注情況和血管內皮功能，抑制不穩定斑塊形成，減輕氧化應激反應[28]。

3.3 中成藥常彩蓮等[29]在替格瑞洛基礎上服用芪參益氣滴丸治療冠心病，芪參益氣滴丸治療組氧化應激指標SOD、AGES、MDA、AOPP較對照組明顯改善，血漿Visfatin明顯降低，隨訪預后情況優于對照組，說明芪參益氣滴丸治療冠心病效果明顯。王富彪等[30]用銀杏葉膠囊聯合單硝酸異山梨酯片治療冠心病心絞痛患者，治療后顯著升高血清SOD，降低血清MDA、CRP、IL-6、TNF-α水平，明顯提高心絞痛與心電圖療效，改善臨床癥狀，結果表明銀杏葉膠囊聯合單硝酸異山梨酯片治療冠心病心絞痛能提高臨床療效，其作用機制可能與降低炎癥反應與抑制氧化應激有關。銀杏酮酯滴丸能降低8-OHdG、MDA水平，提高血清T-AOC、SOD水平，說明其能減輕氧化應激反應，增強冠心病不穩定型心絞痛患者的抗氧化能力[31]。趙潔慧[32]探討麝香保心丸治療冠心病合并高血壓獲益，綜述如下：麝香保心丸能改善炎癥反應，對腎素-血管緊張素系統(RAS)的調節作用及腎功能保護作用，保護血管內皮及改善氧化應激作用。通心絡膠囊以益氣活血、搜風通絡為治則，探索其對冠心病血液流變學的調節機制，及明確其在冠心病治療中具體作用機制[33]。復方丹參滴丸主要成分是丹參、三七、冰片，具有擴冠、改善心肌缺血、緩解冠脈痙攣、抗凝、抗血栓形成等效果[34～36]，研究顯示復方丹參滴丸能降低患者血清CysC、MMP-9、PAI-1水平，具有降脂、改善臨床癥狀、減少不良反應發生率的作用[37]。習元堂等[38]在系統評價穩心顆粒的臨床療效和安全性中，相關研究顯示穩心顆粒能夠改善心功能而不引起心律失常,其機制與增加冠脈血流量,調節心肌缺血缺氧，改善心肌的收縮功能,抗血小板聚集有關。

3.4 中藥注射制劑丹參川芎注射液具有抑制炎性反應[39]、改善血脂異常[40]、降低血清Fractalkine及PAF水平[41]。丹紅注射液以丹紅、冰片、三七為主要成分，能夠發揮抗血栓、抗凝、溶解等功效,其機制可能與擴冠、抗血栓形成、抗心肌缺血、擴血管、降脂及改善血液流變學有關[42]。李雅等[43]采用益氣復脈注射液聯合阿伐他汀治療冠心病慢性心力衰竭患者效果顯著, 能有效改善心功能, 重塑心室肌, 降低sCD40、sCD146、PAPP-A水平, 不良反應少, 有利于患者預后。有研究示銀杏達莫注射液聯合硫酸氫氯吡格雷片能顯著降低血清hs-CRP、MMP-9、ET-1、TN-C水平，明顯提高NO水平及ECG改善率，而心絞痛發作次數和持續時間均減少,可有效降低機體炎癥反應和改善血管內皮功能，改善患者臨床癥狀[44]。

3.5 針灸治療潘清潔[45]將治療組于基礎治療上加背俞穴溫針灸治療冠心病血瘀證患者，研究結果表明治療組的血脂、血液流變學指標改善程度優于對照組。吳長巖等[46]應用溫針灸治療冠心病心絞痛患者發現其能明顯改善血清膽固醇(Cho)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，血液流變學指標改善程度明顯優于單純針刺組及硝酸甘油組，結果顯示溫針灸能明顯提高冠心病心絞痛患者臨床治療效果，機制可能與其能降脂和血液黏稠度有關。也有研究發現溫針灸具有改善心肌供血作用[47]。李旭[48]自擬通陽活血化痰湯聯合針灸治療冠心病心絞痛患者，發現其有利于改善冠心病心絞痛患者心絞痛癥狀緩解程度及心電圖改善程度，結果說明活血化瘀藥物聯合針灸可更有效緩解臨床癥狀。于月罡[49]針刺膈腧、膻中、心俞、內關同時配合灸法具有行氣活血通絡之功，從而達到調理氣血，平衡陰陽之效。活血化瘀方藥聯合針灸治療血瘀型冠心病心絞痛能夠顯著降低心絞痛發作頻率，改善臨床癥狀及心電圖療效，減少硝酸甘油的使用量[50]。

4 小結

綜上所述，近年來活血化瘀法治療冠心病的中藥湯劑、中成藥、注射制劑廣泛應用且不斷更新，與治療冠心病的西藥產生協同作用。運用活血化瘀中藥治療冠心病具有改善患者臨床癥狀、提高臨床療效及改善預后等良好的治療效果。此外，因中藥成分具有多樣性，所以對其治療冠心病作用機制的研究仍是一項艱巨的任務，因此仍需要廣大科研工作者不懈努力，為中醫藥治療冠心病做出更大的貢獻。