中藥單體或組分治療胃癌的實驗研究進展*

向亮亮 劉延慶

胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤，占我國惡性腫瘤發病率的第二位，惡性腫瘤死亡率的第三位。中國胃癌占全世界的42%，且胃癌的發病率和死亡率仍在上升[1]。胃癌已成為嚴重威脅全國人民健康的隱患和主要致死原因之一。胃癌主要以手術、化療、放療及生物治療等方法為主，隨著手術方法的改進和新放化療方案的應用，早期胃癌治愈率有所提高，但晚期胃癌死亡率仍然居高不下，而且治療方法對人體毒副反應較大[2]。

近年來一些研究已證實，中醫藥治療腫瘤具有獨到的優勢，其在個體化、多層次、多靶點控制腫瘤生長、抗轉移、減少復發，與放化療結合，增效減毒、減輕臨床癥狀、提高生存質量、延長生存期等方面取得了較好的療效。現將中藥單體或組分治療胃癌的實驗研究作一綜述。

1 干預胃癌細胞的增殖與凋亡

探索細胞的增殖與凋亡是研究癌變發生及逆轉的重要途徑，如何抑制癌細胞的增殖，促進癌細胞的凋亡已成為腫瘤研究的新熱點。王師英等[3]在觀察蟾毒靈抗腫瘤作用時發現，蟾毒靈可明顯抑制胃癌細胞MGC-803的生長，且作用機制可能與蟾毒靈阻滯TGF1/smad信號通路的信號傳導有關；研究甘草甜素對胃癌細胞BGC-823增殖作用的影響時發現，40 μmol/L甘草甜素培養后能延緩BGC-823細胞的周期由G 0 /G 1 期向S期轉換，降低BGC-823細胞黏附百分比和遷移能力，從而抑制BGC-823胃癌細胞增殖[4]；童明霞等[5]研究氧化苦參堿對人胃癌細胞株SGC-7091的抑制率，發現,氧化苦參堿可抑制人胃癌細胞株SGC-7091細胞增殖，細胞抑制率與氧化苦參堿濃度呈時間-劑量依賴性；鄧鳳春等[6]發現隱丹參酮可抑制人胃癌SGC-7901細胞增殖，并能抑制VEGF mRNA的表達,提示這可能是其抗腫瘤的作用機制之一。

2 抑制腫瘤血管的生成

1971年，Folkman等提出通過抑制血管形成可能治愈腫瘤的假設[7]，近年來大量實驗證實這種說法的可靠性，如低劑量紫杉醇化療能夠有效抑制裸鼠胃癌移植瘤的生長及微血管的形成, 與表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG) 聯合應用時效果增強[8]；羥基紅花黃素A(HSYA)可以抑制腫瘤組織新生血管[9]；毛花獼猴桃根提取物具有顯著的抗血管生成作用，為其在癌癥治療中的傳統應用提供了佐證[10]。

3 控制胃癌細胞的侵襲與轉移

腫瘤細胞的轉移需要黏附分子的參與，黏附分子表達的量、激活狀態和信號傳導的改變均可改變腫瘤細胞的轉移能力。最近，一些研究發現丹參酮IIA下調FOXM1抑制胃癌細胞的增殖和遷移[11]；穿心蓮內酯經過實驗證明可以抑制胃癌細胞SGC7901的侵襲、遷移和增殖，促進細胞的凋亡[12]；紫草素可能通過影響細胞內COX-2基因的表達，抑制胃癌細胞的侵襲力，進一步抑制腫瘤細胞轉移[13]；南蛇藤提取物可以明顯抑制MGC-803細胞的侵襲和遷移能力，其機制可能與抑制PI3K/Akt信號通路有關[14]；青蒿琥酯可降低HGC-27細胞侵襲能力,其機制可能是通過降低COX-2表達、PGE2合成阻滯ERK/MAPK通路蛋白和PI3K/Akt通路,進而抑制EMT,最終降低細胞侵襲能力[15]；冬凌草甲素可能抑制p-NF-κB、COX-2、PGE 2、MMP-9表達來降低HGC-27細胞侵襲能力[16]。

4 調控相關信號傳導通路

信號傳導的異常能引起細胞過度繁殖、浸潤與轉移、血管形成以及凋亡的抑制。大部分人類腫瘤伴隨著信號通路的異常，它們也是腫瘤治療的靶標。因此研究腫瘤信號傳導機制越來越受到人們的廣泛關注。陸雪英等[17]發現木犀草素通過抑制MAPK和PI3K信號通路起到抗腫瘤的作用；近來研究體外細胞實驗時發現，吳茱萸堿通過抑制mTOP信號通路達到促進胃癌SGC-7901細胞的凋亡的效果[18]；潘磊等[19]通過實驗發現蛇六谷提取物可能通過同時激活 ERK、JNK、P38 的磷酸化水平，或激活其中某一通路(但對它們總蛋白的表達無影響)，從而發揮抑制人胃癌 SGC-7901 細胞增殖的作用；有些研究者發現重樓活性單體 pp-10 通過抑制 PI3K/Akt 信號通路，抑制人胃癌細胞 BGC-823增殖，誘導細胞凋亡和自噬[20]；賀東黎等[21]發現姜黃素可以通過阻斷ATK/FoxM1 信號通路抑制胃癌干細胞增殖并促進其凋亡；在探討白藜蘆醇功效時發現，白藜蘆醇可調控TGFβ1/Smad信號通路的信號傳導，進而阻滯 MGC-803細胞的細胞增殖[22]。

5 逆轉多藥耐藥性

腫瘤細胞的多藥耐藥性是導致化療失敗的主要原因之一。隨著化療藥物的廣泛應用，有效控制腫瘤的多藥耐藥性具有重要意義。方申存等[23]發現VCR聯合芍藥苷可增加胃癌SGC-7901/VCR細胞對5-FUD的敏感性，達到逆轉耐藥性的作用；在研究粉防己堿對人胃癌耐藥細胞鋅指蛋白139、多藥耐藥基因表達的影響時，發現粉防己可能通過抑制 ZNF139下調、MDR1、MRP1的表達從而逆轉胃癌耐藥細胞MDR表型[24]；王沛等[25]發現人參皂苷Rg3能較明顯地延長有多耐藥基因表達的晚期胃癌患者的生存期,可能具有逆轉晚期胃癌鉑類化療藥物耐藥的能力；觀察無毒濃度的黃芪甲苷在體外實驗中能對SGC7901/DDP細胞的多藥耐藥性發揮逆轉作用,其機制可能與MDR1基因及P-gp蛋白的表達的下調有關[26]；毛竹君等[27]發現生半夏、南星水提物可抑制人胃癌BGC-823細胞侵襲力,可能通過降低HIF-1α蛋白表達有關。

6 調節免疫功能

人體的免疫系統與疾病的發生、發展息息相關，免疫功能的紊亂會導致惡性腫瘤的出現。免疫功能的提高會大大增強對腫瘤的預防和治療，如華蟾素對晚期腫瘤患者的細胞免疫功能具有一定的增強作用[28], 可以提高免疫細胞數量,提高患者生存質量；中藥半枝蓮黃酮活性成分具有雙向調節抗腫瘤免疫作用,也能通過調節腫瘤免疫而發揮多靶點治療腫瘤作用,其機制可能與其黃酮單體芹菜素和木犀草素調節脾細胞和腫瘤細胞內活性氧、調節巨噬細胞內活性氧及相關信號通路蛋白表達有關[29]；生物活性實驗表明，黃芪多糖提取物對脾淋巴細胞增殖具有積極作用，具有抗炎活性，說明黃芪多糖提取物具有顯著的免疫調節活性，從而支持其在胃癌疾病的治療中應用[30]。

7 結語

研究中醫藥治療胃癌，有助于更好地揭示中醫藥治療胃癌的機制，單味中藥或組分更能有效地解決中藥復方不固定，組成復雜的問題，為中藥治療胃癌提供更加科學、客觀、現代化的憑證和依據。在廣大從事中醫藥研究者不懈地努力和鉆研下，中藥治療胃癌取得了不錯的成績，也不斷地被越來越多的國家所接受和認可，但同時也存在一些問題：1)缺乏中醫理論的指導,辨證論治、整體觀念不被重視，低水平重復研究較多。2)創新匱乏，套用現代醫學模式，難以被國外高大上雜志認可，高分論文不多。3)國家對于中醫藥科研領域投入相對西醫較少，許多中醫藥學生實驗條件不夠完善，科研進展遲緩。近年來，國家逐漸重視中醫，中醫現代化進程不斷加快，中醫藥治療胃癌將會有更廣闊的前景，研究中存在的一些問題也會逐步得到解決。