重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的Meta分析

丁小君 陽恩

[摘要]目的 探討重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的效果。方法 計算機檢索英文數據庫（包括PubMed、PsycINFO、EMbase和Cochrane Library），并納入關于重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的隨機對照研究（RCT），以上數據庫的檢索時限至2018年6月15日，同時手工檢索相關的已發表文獻。由兩位研究者獨立地進行文獻檢索、篩選符合納排標準的RCT、數據提取和方法學質量評估（使用偏倚風險評估工具）后，應用Revman 5.3軟件進行Meta分析。結果 共3篇RCTs（n=81）隨機分為復經顱磁刺激治療組（n=41）和對照組（n=40），其中，高頻刺激2篇RCTs，低頻刺激1篇RCT。文獻質量評定結果顯示，僅1篇RCT（33.3%）在分配隱藏上被評為低危。Meta分析結果顯示，干預結束時（5 d～4周），重復經顱磁刺激治療組改善抑郁癥狀的效果優于對照組（合并的SMD值=-1.45，95%CI=-2.45～-0.45，P=0.004）。結論 重復經顱磁刺激在一定程度上能改善卒中后抑郁。但考慮到符合納排標準的RCTs較少和研究的方法學信息不完善等不足，今后需要多中心、高質量的RCTs來驗證該結論。

[關鍵詞]重復經顱磁刺激;卒中后抑郁;抑郁癥狀;Meta分析

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）1（a）-0016-04

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中常見并發癥之一，可顯著增加PSD患者的卒中的復發風險、死亡和殘疾率[1]。一項納入了51篇觀察性研究的Meta分析顯示，PSD的發病率高達33%[2]。抑郁主要以情緒低落、話少、嚴重時伴有自傷自殺觀念，需要特殊的照料，因此不僅增加了疾病負擔，也增加了社會負擔[3]。PSD的發病機制目前尚未明確，但國內外學者通過腦部功能磁共振的研究發現，PSD的發生與大腦左側皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路和內側前額葉皮質功能障礙密切相關[4-5]。PSD的治療主要包括藥物治療（如舍曲林）和非藥物治療（如心理治療、重復經顱磁刺激治療），雖然抗抑郁藥物（如舍曲林）治療PSD部分有效但不良反應大[6-8]，而且僅單一抗抑郁藥治療很難在較短時間內和快速使患者病情達到臨床緩解[8]。復經顱磁刺激治療（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種新型、無創和安全的物理治療方法，對抑郁癥等神經精神疾病的療效被得到肯定，現在已引起臨床科研工作者的廣泛關注[9-10]。這可能與rTMS調節生物體的大腦多種生化遞質、酶的代謝及遞質受體結合力密不可分[11]。2014年，循證醫學指南中已將rTMS治療抑郁癥給予A級推薦，在當前國外僅3篇關于rTMS治療PSD的隨機對照臨床試驗（randomized controlled trials，RCTs），且結果不一致[12-14]。雖然僅納入了中文RCTs的2項Meta分析[11，15]，結果均顯示，rTMS可改善PSD患者的抑郁癥狀、提高神經功能、改善認知功能和提高患者的日常生活能力，但未納入最新發表在國際期刊的3篇非中文RCTs[12-14]。根據2013年發表在Lancet上的1篇網狀Meta分析的方法學[16]，本研究系統評價了rTMS治療PSD的非中文RCTs，為PSD的治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納排標準

納入標準按照PICOS策略進行制定。研究對象（patients）：納入符合卒中或PSD診斷標準的受試者，年齡18～65歲。干預組（inventions）：常規治療聯合重復經顱磁刺激（高頻或低頻）治療。對照組（controls）：常規治療聯合假刺激或空白對照治療。結局指標（outcomes）：抑郁癥狀。研究設計類型（study）：RCT（僅納入報道了抑郁癥狀的研究），語種僅限英文。排除標準：觀察性研究、病例報道、綜述或Meta分析、研究計劃、非人類研究等。

1.2文獻檢索

計算機檢索英文數據庫包括PubMed、PsycINFO、EMbase和Cochrane Library公開發表的RCT，檢索時限均從建庫至2018年6月15日。以PubMed數據庫為例的檢索策略為（stroke OR apoplexy OR cerebrovascular accident）AND depress* AND （repetitive transcranial magnetic stimulation OR rTMS OR transcranial magnetic stimulation OR TMS） AND （control OR random*）。

1.3文獻篩選與數據提取

由兩位研究者根據統一規范的方法采用Endnote X7軟件獨立篩選符合納排標準的文獻、核對文獻數據、運用先前制定的Excel數據表提取所納入研究的基線資料（如年齡、病例來源等）和結局指標（如抑郁癥狀）等，并交叉核對。缺乏的資料可通過電子郵件形式與第一或通訊作者聯系予以補充。

1.4 質量評價

由兩位研究者采用Cochrane 5.1.0版手冊[17]偏倚風險評估工具獨立評定所納入文獻的質量并交叉核對。偏倚風險評估工具包括7個項目：①隨機序列的產生;②分配隱藏;③患者及實施者盲法;④結果評價者盲法;⑤不完整數據報道;⑥選擇性報道;⑦其他偏倚。

1.5 統計學方法

所有的Meta分析的結局指標均應用Revman 5.3軟件進行數據分析。經同質性的檢驗（P>0.1或I2<50%）滿足同質性的數據選用固定效應模型;反之，則不能排除異質性并認為各研究結果間存在統計學異質性，選用隨機效應模型。連續變量資料采用標準均數差（standardized mean difference，SMD）作為合并效應量，并描述其95%可信區間（confidence intervals，CI）。采用漏斗圖和Egger直線回歸法來評估是否存在發表偏倚。所有Meta分析的結果檢驗水準均采用P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索以上數據庫共檢出158篇相關文獻，通過查重、閱讀文獻的題目、摘要和全文排除后，最終納入3篇[12-14]探討了重復經顱磁刺激治療PSD的RCTs。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本資料

所納入的3篇[12-14]RCTs，共81例PSD（治療組41例，對照組40例）。其中，高頻刺激2篇RCT，低頻刺激1篇RCT。所納入文獻的樣本量為13～44例，治療療程5 d～8周，治療強度為80%～110%。其他具體參數詳見表1。

2.3 納入文獻的質量評價

所有的研究均未提及詳細的隨機方法（如使用隨機數字表法進行隨機分組）。僅1篇RCT（33.3%）在分配隱藏上被評為低危。所有的研究在不完整數據報道上均評為低危，詳見表2。

2.4 Meta分析結果

所納入的3篇[12-14]RCTs均提供了重復經顱磁刺激治療PSD患者的抑郁癥狀的有效數據，異質性檢驗顯示有統計學異質性（I2=70%，P=0.03），因此采用隨機效應模型進行Meta分析，合并的SMD值為-1.45（95%CI：-2.45～-0.45），差異有統計學意義（P=0.004），提示重復經顱磁刺激組較對照組能顯著改善抑郁癥狀，詳見圖2。

2.5 發表偏倚

考慮到所納入研究少于10篇，因此漏斗圖及Egger直線回歸法無法被用于檢驗發表偏倚。基于納入文獻較少，因此本研究可能存在潛在的發表偏倚。

3 討論

本Meta分析僅納入非中文RCTs的結果發現，rTMS能夠有效地改善PSD患者的抑郁癥狀，與先前的Meta分析結果一致[11，15]。李麗君等[11]納入了13項中文RCTs（n=1033）的Meta分析結果顯示，rTMS不僅可以改善PSD患者的抑郁癥狀，而且可以促進患者的神經功能、日常生活能力和認知功能的恢復。而張婧等[15]納入了9項中文RCTs（n=644）的Meta分析結果顯示，rTMS能有效改善PSD患者的抑郁狀態和生活質量。與本研究比較，先前研究[11，15]的不足之處在于：①僅分析了中文文獻，而中文文獻普通質量差[18];②對所納入的RCTs未采用Cochrane手冊的偏倚風險評估工具評估研究質量。

rTMS改善抑郁癥狀的機制目前尚未明確，可能與rTMS利用脈沖磁場激活中樞神經系統內神經元密切相關[19]：①高低頻率的rTMS使抑郁癥患者產生不同的腦血流變化而發揮抗抑郁的療效[20];②考慮到抑郁發作與左側皮質活動性減退和右側皮質活動性增加密切相關，因此rTMS高低頻分別刺激左側和右側背側前額葉皮質（dorsolateral profrontal cortex，DLPFC）起到抗抑郁的效果[21]。而卒中患者的額葉、顳葉和邊緣葉血流均減少，而本研究發現，rTMS治療可改善PSD的抑郁癥狀，可能與rTMS改善了PSD患者的腦血流量密切相關。另外，李麗君等[11]研究的亞組分析結果顯示，高頻和低頻rTMS均能改善PSD患者的抑郁癥狀，且差異無統計學意義。

盡管本Meta分析僅納入非中文RCTs，但符合納排標準的3篇RCTs均為單中心的小樣本量（13～44例）;rTMS治療的次數、頻率和強調均不等，這可潛在地降低結果的穩健性。另外，僅1篇RCT（33.3%）在分配隱藏上被評為低危，Schulz等[22]的研究表明，未詳細報道分配隱藏、盲法等相對低質量的臨床研究可能提高30%～40%的臨床療效。

綜上所述，rTMS治療能有效能有效地改善PSD患者的抑郁癥狀，這為其臨床推廣應用提供了循證醫學證據。但是所納入非中文RCTs較少及大多數RCTs的方法學信息不完善等因素降低了本研究結論的可靠性，故今后的研究應設計多中心、大樣本、雙盲的RCTs進一步驗證該結論。

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（收稿日期：2018-07-04? 本文編輯：許俊琴）