某三甲醫院2013 – 2017年兒科328例藥品不良反應回顧性分析

張麗麗，宋洪濤（聯勤保障部隊第九〇〇醫院藥學科，福建 福州 350025）

兒童處于快速生長發育期，因其各項生理機能的特殊性，藥物在其體內的吸收、分布、代謝和排泄與成人相比有較大差別，不同年齡段的兒童之間亦存在一定差異[1]。新藥臨床試驗的受試者不包含兒童，兒童用藥劑量大多是根據體重、體表面積或者年齡由成人劑量外推而來，安全性和有效性相關臨床數據較少，因此兒童更容易發生藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）。本研究利用藥品不良反應監測管理系統對某三甲醫院2013年1月1日- 2017年12月31日兒科上報的328例兒童住院患者ADR進行回顧性分析，旨在探討兒童ADR的發生情況和特點等，旨為臨床用藥和風險防范提供參考。

1 資料和方法

利用藥品不良反應監測管理系統提取某三甲醫院兒科于2013年1月1日- 2017年12月31日上報的328例兒童住院患者ADR，參照國家ADR監測中心分類評價方法，對ADR的發生時間、給藥途徑、轉歸、累及系統/器官和臨床表現、藥品分類以及發生例數排名前10位的藥品等數據進行分析。藥品分類方法參照《中國國家處方集》[2]，中成藥由于組成成分和作用靶點的多樣性，單獨分為一類；ADR累及系統/器官及臨床表現采用WHO藥品不良反應術語集定義[3]。

2 結果

2.1 基本情況

328例ADR報告中，男性199例（60.7%），女性129例（39.3%）。ADR年齡分布情況如下：新生兒期70例，嬰兒期83例，幼兒期43例，學齡前期57例，學齡期68例，青春期7例。

2.2 ADR發生時間分布

兒童住院患者用藥后ADR發生時間分布較為廣泛。用藥后5 min內、6 ～ 30 min、31 min ～ 1 h、1 ～ 24 h、1 ～ 7 d和＞ 7 d ADR發生例數分別為5、52、42、45、144和40。用藥后1 ～ 7 d ADR發生例數最多。

2.3 ADR的轉歸

發生ADR后，醫護人員常常給予停藥，必要時予以吸氧、抗過敏或保肝治療。若引起ADR的藥品確實為治療所需而又無可替代時，綜合考慮利大于弊時，經患者同意會繼續按原方案用藥或者減少劑量，同時給予抗過敏和減慢滴速等措施將ADR程度降為最輕。在給予適當處理后，328例ADR報告中有32例患者痊愈，263例好轉，二者構成比之和約為90%。詳見表1。

表1 ADR的轉歸Tab 1 Outcomes of ADR

2.4 引發ADR的給藥途徑分布

328例ADR報告中，靜脈滴注的例數最多（248例），占所有ADR例數的75.6%。其次為口服給藥60例（18.3%），靜脈注射8例（2.4%）、霧化吸入6例（1.8%）、經眼給藥4例（1.2%）和皮下注射1例（0.3%）。

2.5 ADR累及系統/器官及主要臨床表現

由表2可知，ADR累及肝膽系統的例數最多，主要表現為肝功能異常和高膽紅素血癥等；累及皮膚及附件損害的有61例；累及口腔、內分泌和代謝異常以及耳鼻喉等系統損害的ADR例數較少。

2.6 引發ADR的藥物類別分布

328例ADR報告共涉及15類藥物，引發ADR例數最多的藥物類別是抗菌藥物，其次是抗病毒藥，調節水、電解質、酸堿平衡藥和營養藥位列第3位。引發嚴重ADR例數最多的還是抗菌藥物，其次是抗病毒藥和免疫系統用藥，詳見表3。

表2 ADR累及系統/器官及主要臨床表現Tab 2 Distribution of systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

表3 發生ADR的藥物類別分布Tab 3 Classifi cation of drugs causing ADR

2.7 發生ADR例數排名前10位的藥品分布情況

ADR例數排名前10位的藥品分布情況見表4。其中，抗菌藥物品種最多。嚴重ADR的臨床表現主要涉及肝功能異常，其次是粒細胞減少和高膽紅素血癥。引發ADR例數排名前3位的藥品分別是注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉和小兒復方氨基酸注射液（19AA-I）。

表4 發生ADR例數排名前10位的藥品分布Tab 4 Distribution of top 10 drugs causing ADR

3 討論

3.1 ADR給藥途徑分布

由于兒童口服用藥依從性較差，為盡快使兒童早日康復，臨床上常采用靜脈滴注給藥。328例ADR報告中，靜脈滴注的例數最多。在兒童診療過程中，對于已證實生物利用度和代謝特點等在兒童和成人中沒有差異的藥品，學齡前期、學齡期和青春期的兒童盡量要遵循“能口服不肌注，能肌注不靜注”的給藥原則[4]。

3.2 ADR累及系統/器官及主要臨床表現

以往對全院患者的ADR報告分析顯示，ADR累及的皮膚及附件損害、胃腸系統損害、全身性損害、中樞及外周神經系統損害排名比較靠前，而肝膽系統損害排名靠后[5-7]。王絢等[8]和李洪燕等[9]對兒童ADR的分析結果和成人相似，ADR累及例次排名第一位的是皮膚及附件損害[8-9]。但對我院兒童住院患者，ADR累及肝膽系統損害（肝功能異常和高膽紅素血癥等）的例次最多，其次是皮膚及附件損害，隨后為胃腸系統損害。造成這種差異的原因很可能是發生ADR的兒童年齡構成不同。在王絢等[8]的研究中，ADR報告年齡段分布情況如下：0 ～ 2歲的構成比為39.6%，3 ～ 5歲的構成比為29.36%。李洪燕等[9]的研究中顯示，引發ADR的年齡新生兒構成比為0.4%，嬰兒構成比為33.6%，2 ～ 11歲的構成比為64.0%。本研究中，涉及ADR的年齡段分布情況如下：新生兒的構成比為21.3%，嬰兒的構成比為25.3%，幼兒13.1%，合計構成比為59.7%。

兒童的血漿白蛋白濃度低，結合力較弱，加上部分內源性物質可以競爭性結合血漿白蛋白，造成藥物游離濃度增加，容易發生ADR。兒童肝臟代謝功能不足，腎小球濾過率和腎小管分泌功能發育不全，這些因素很可能會導致血藥濃度增高，藥物在體內半衰期延長，增加了發生ADR和嚴重ADR的概率。同時，新生兒和嬰幼兒的膽紅素和血漿白蛋白結合力較弱，遇到結合力較強的藥物會將已結合的膽紅素競爭性替換出來，產生高膽紅素血癥[1]。

3.3 發生ADR的藥物類別分布和排名

發生ADR例數最多的藥物類別是抗菌藥物，其次是抗病毒藥物。兒童易發生感染，所以抗菌藥物和抗病毒藥物的使用例數很多，此兩類藥物的ADR例數也較多。兒童發熱的鑒別診斷范圍較成人窄，并且血、痰、尿培養都有一定的難度，難以確定致病菌和耐藥菌，所以臨床醫生多采用高效廣譜抗菌藥物，如頭孢哌酮、頭孢曲松和美羅培南等。特別是當新生兒出現吸入性肺炎和菌血癥時，在不能確定致病菌的情況下，為挽救新生命，臨床上常采用高效廣譜抗菌藥物，隨著使用例數的增加，這些藥物所致ADR例數也相應增加。頭孢類藥物采用微生物發酵或半合成法，可能帶有抗原或半抗原雜質，兒童對此類藥物容易產生過敏[10]。有些藥物需要每日多次給藥（例如：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉兒童用藥需每天2 ～ 4次），在病例分析中發現有些醫生將日劑量單次給藥，造成短時間內藥物濃度過高從而發生ADR。

小兒復方氨基酸注射液（19AA-I）在ADR所涉及的藥物中位列第3位。其中嚴重ADR的臨床表現為嚴重過敏反應（2例）、肝功能異常（1例）、高熱（1例），與他人報道結果相一致[11-12]。ADR的產生可能跟滴注速度過快有關，因為該藥為高滲溶液，需要緩慢滴注，滴注速度過快可引起靜脈炎、惡心、嘔吐、發熱等不良反應。因此，建議臨床在使用該藥時，需要跟患兒家長強調緩慢滴注，不可隨意調快滴速。該藥品輔料中含有亞硫酸氫鈉，可能會誘發過敏反應（尤其是哮喘患者），故應慎用于過敏體質兒童，在用藥初期醫護人員和家長應嚴密觀察兒童的反應。

3.4 應對措施

醫院如有條件，可引進合理用藥軟件對每一張處方（或每條醫囑）進行實時審核，對不合理處方（醫囑）進行實時干預。同時應加強藥師的隊伍建設，通過定期培訓和考試等敦促藥師提高自身專業素養，做好處方（醫囑）審核工作。

做好宣教，增強ADR防范意識，增加醫護人員上報ADR的主動性。藥師要及時統計分析近期的ADR，對發生ADR或者嚴重ADR例數較多的藥品及時在醫院內部通告，引起警戒，并對這些藥品進行重點審核和處方專項點評，以促進藥品在臨床合理安全使用，避免濫用，減少ADR的發生。在人員和條件允許的情況下，對引發ADR較多的藥品和既往發生過嚴重ADR的藥品，根據已發表的兒童群體藥動學/藥效學研究，結合患兒的年齡、體重和腎功能等，利用蒙特卡洛模擬為不同體重、不同年齡、不同肝腎功能等的兒童制定個體化的初始給藥方案。加強兒童治療藥物濃度監測，根據監測結果和既往文獻研究，利用群體藥動學和最大后驗貝葉斯估算法為患者精確地調整劑量，使藥物濃度保持在適宜的范圍內。

在用藥過程中，家長和醫護人員要密切關注兒童的反應，發現異常情況及時報告和處置，以將ADR對兒童的傷害降到最低。