334例兒童藥品不良反應及其超說明書用藥使用分析

趙熙婷，宋 岐，李春曉，李學林，唐進法 （.河南中醫學院第一附屬醫院藥學部，河南 鄭州 450000；.吉林大學第一醫院藥學部，吉林 長春 300）

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）監測是藥品上市后再研究的重要組成部分，它對評價藥品安全性和保障患者用藥安全等方面具有重大意義[1]。而兒童作為一個特殊的用藥群體，一方面由于生理和機體功能發育尚未完善，另一方面由于肝腎功能對藥物的代謝和排泄均較慢，容易導致藥物蓄積從而產生不良反應，所以有必要對兒童這類群體進行特別關注。現臨床上對于兒童的超說明書用藥較普遍，由于已上市藥品的注冊用法可能未包括目前最佳的治療方案，無法滿足臨床治療的需求，有時臨床醫師可能會選擇超說明書用藥，使患者獲得當前最佳治療[2-3]，不可避免地出現超說明書用藥，因此兒童身上將承擔更多的用藥風險。筆者通過對我院收集的兒童ADR報告進行匯總，并對其中的超說明書用藥進行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析的方法，對我院2011年1月-2017年12月上報的所有18歲以下的ADR報告，利用Excel表格分別從患兒的性別、年齡、疾病診斷、藥品種類、ADR累及系統/器官及臨床表現等方面進行統計分析。

1.2 年齡分段標準

依據中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷·兒童版）的年齡分段，新生兒期（0 ～ 28 d）；嬰兒期（＞ 28 d ～ 12月）；幼兒期（＞ 12月 ～ 3歲）；學齡前期（＞ 3 ～ 6歲）；學齡期（＞ 6 ～ 12歲）；青春期（＞ 12 ～ 18歲）。

1.3 超說明書用藥判斷標準

依據國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準的最新版藥品說明書，對照藥品，從適應證、劑量、年齡、給藥途徑、給藥頻次和未提及兒童用藥信息等方面記錄超說明書用藥情況，不相符者判定為超說明書用藥。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

334例ADR中，男性192例，女性142例，男女比例為1.35∶1，總體男性發生率高于女性，這個結果與國內其他文獻報道結果相近[4]。其中超說明書使用人數189人，共涉及藥品77種，超說明書用藥人數以學齡前期最多高達112人，超說明書藥品數以學齡期最多高達17種，詳見表1。

表1 ADR中不同年齡段的超說明書使用情況Tab 1 Off-label usage of different age groups in ADR

2.2 不良反應涉及的藥品種類

按照《中國國家處方集》（2010版）的藥品分類方法，對涉及的藥品進行分類統計，共9類達77個品種。其中以抗感染藥物最多，共計涉及23個品種（29.87%），共計235例（68.31%），該結果比其他文獻報道的結果偏高[5]；而中成藥和中藥注射劑分別涉及16個和7個品種，發生例次分別是18例次（5.23%）和50例次（14.53%），這個數值與國家藥品不良反應監測年度報告（2016年）中的中藥占總ADR為16.6%值偏高[6]，詳見表2。

表2 ADR涉及的藥品種類及超說明書使用情況Tab 2 Types of drugs involved in ADR and off-label drug use

2.3 超說明書用藥類型

超說明書用藥類型中，未提及兒童用藥信息所占比例最高，涉及藥品26種，超適應證用藥中涉及藥品數10種，人數達17人。見表3。

表3 ADR中超說明書用藥類型統計Tab 3 Statistics on the type of drugs used in the ADR

2.4 ADR累及系統/器官和臨床表現

參照世界衛生不良反應術語集，按累及器官或系統進行分類。ADR累及了全部系統，其中以皮膚及皮膚附件、胃腸系統和全身系統損害比例較高，分別為181例（54.19%）、96例（28.74%）和28例（8.38%）。見表4。

2.5 ADR位居前10位的藥品種類

本次統計的ADR中排名前10位的藥品及不良反應表現如下，其中注射用乳糖酸阿奇霉素排名首位，占總報告比例33.23%。具體見表5。

表4 ADR累及系統/器官及其臨床表現Tab 4 Systems/organs involved in ADR and its clinical manifestations

表5 ADR涉及藥品前10位及發生例數、構成比統計情況Tab 5 ADR related to the top 10 drugs and the number of occurrences, composition ratio statistics

2.6 ADR報告給藥途徑、程度分級、轉歸情況

ADR給藥途徑中，靜脈滴注304例（91.01%），口服給藥途徑20例（6.00%），其他給藥的方式包括氣霧劑4例，皮下注射1例，泵內注射1例，肌肉注射2例和外用2例：ADR程度分級如下：一般327例（97.90%），嚴重的7例（2.10%），新的一般不良反應50例（14.97%），新的嚴重不良反應4例（1.20%）；ADR轉歸結果：好轉246例，痊愈84例，未好轉3例，不詳1例，總體好轉率為98.80%。

3 討論

3.1 ADR涉及的藥品種類分析

兒童更容易發生藥品不良反應，原因如下：1）與兒童本身的生理特點有關；2）藥品的臨床試驗主要在成人中開展，藥品說明書中缺乏兒童用藥的詳細說明，存在用藥安全隱患。

在表2中，報告的中藥引發不良反應較多，提示中藥特別是中藥注射劑對于兒童的應用安全性方面還需謹慎，因為中藥注射液多為復方制劑，有效成分不明提純困難，而且許多注射劑與溶媒配伍后的不溶性微粒明顯增多，易引起ADR的因素較多，且藥品說明書的內容描述簡單、不利于臨床合理用藥指導。有研究顯示，綜合醫院臨床上80% ～ 90%的中藥處方是西醫醫師開具[7]，由于大部分西醫師的中醫理論知識欠缺，對中醫思維的辨證施治了解較少，在開具中藥處方時容易造成藥證不符、失當配伍、超劑量使用等問題。對于易過敏體質的兒童應用中藥注射液需加強不良反應的用藥監護，避免選用不良反應較多的中藥針劑，能口服代替盡量避免注射，以保障兒童用藥安全。

3.2 超說明書用藥不同類型分析

現在兒童超說明書用藥現象是普遍存在且不可避免的[8]，但它存在有一定的合理性，而且目前尚無法律、法規針對其進行規范。需要國家出臺相關法律政策，完善兒童專屬藥品的研發和激勵的機制，不僅需要從多角度促成規范化的流程，而且要從學術、管理和應用等多層面共同進行管理，來促進兒童超說明書用藥的合理化，保障兒童用藥安全。

表3結果顯示，無兒童用藥信息，如注射用單磷酸阿糖腺苷，說明書只有成人的劑量，沒有給出兒童的劑量。那么兒童在臨床應用中給予了成人劑量，必然會出現難以預料的不良反應。而且該藥作為抗DNA病毒的藥物，臨床上對引起支氣管肺炎，皰疹性咽峽炎和手足口病等RNA病毒引起的疾病也都在濫用，導致兒童承受了很多不該承受的用藥風險。超適應證用藥中，如注射用七葉皂苷鈉治療患兒腹痛，丹參川芎嗪注射液治療過敏性紫癜等，在臨床指南或者專家共識上是沒有應用依據的，而且還對兒童的腎功能損害明顯。但是也有部分藥品超適應證用藥是合理的，如降高血壓藥ACEI類和ARB類用于治療紫癜性腎炎[9]，因其有降低蛋白尿的作用，所以是紫癜性腎炎指南推薦可常規使用的。

3.3 ADR累及系統/器官及臨床表現分析

由于皮膚是人體最大的器官，有豐富的免疫效應細胞，易發生變態反應，根據藥品不良反應與藥理作用的關系分型，它屬于質變型異常中的變態反應，其特點是非預期性，時間關系明確，且皮膚系統淺顯易見，常伴瘙癢、皮疹和過敏等，表現直觀容易判斷。對于兒童患者大多數語言表達能力不足，不能說出用藥后的異常反應，作為兒科的醫護人員需仔細甄別，對于易引起不良反應的藥物，提前告知家屬可能出現的ADR，提醒患兒家屬注意觀察[10]。

3.4 引發ADR排名前10位的藥品分析

由于兒童抗菌藥物的選擇相對較少，對于有耳腎毒性的氨基糖苷類、對牙齒骨骼有沉積的四環素類和對軟骨發育有不良影響的喹諾酮類等都不宜選用，從而導致β-內酰胺類和大環內酯類抗菌藥物在臨床使用頻率較高，進而其ADR發生率也高。阿奇霉素屬于大環內酯類的抗生素，主要用于治療呼吸系統感染，針對引起兒童社區獲得性肺炎感染的支原體、衣原體有良好效果。雖然阿奇霉素的局部血管刺激性和胃腸道反應較常見，但因其抗菌譜廣、無需皮試而成為青霉素、頭孢類過敏患者良好的替代品。

綜上，通過對334例兒童ADR的特點及其超說明書用藥使用分析，表明超說明書用藥在兒童身上ADR的發生率較高，尤其應引起臨床醫生注意。建議醫護人員在用藥之前應詳細詢問患兒的既往史，過敏史等，并和患兒家屬做好溝通，提前告知用藥可能的風險，在保證藥物安全有效前提下，盡量減少兒童藥品不良反應的發生。針對我院兒童超說明書用藥現象較為普遍，建議從以下兩個方面著力：一方面希望臨床醫生在選擇超說明書的藥品時查詢更多的循證證據，確保沒有更安全的藥物替代，以更好的保障兒童用藥安全；另一方面建議國家出臺相關政策、法規或指南以規范藥品的超說明書使用，以減少兒童用藥風險。