321例藥源性橫紋肌溶解癥分析

馬曉菲，劉星辰（解放軍總醫院藥學部南樓藥房，北京 100853）

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RL）又稱肌肉溶解，發病機制是在毒理學刺激或機械刺激下，骨骼肌細胞破裂釋放肌紅蛋白引起系統代謝異常[1]。血液中的肌紅蛋白經肝腎濾過時堵塞肝腎，造成肝腎功能損傷，進而出現急性管狀骨疽、腎衰等病變[2]。藥源性RL是獲得性毒理學刺激引發的橫紋肌損傷，據統計有80%的RL是藥源性RL，這其中20%是因酒精攝入過量導致[3]。有關藥源性RL的發生率研究并不完善，因此筆者統計2000年 - 2018年我國有關藥源性RL的相關文獻，分析發病人群，發病特征等，旨為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

以“橫紋肌溶解癥”、“藥源性”為主題詞檢索中國知網數據庫2000年 - 2018年有關藥源性RL的文獻報道。納入標準[4]：服用藥物后出現肌痛、肌無力，肌酸激酶（creatine kinase，CK）值超過正常值上限的10倍；尿檢深棕色、有肌球蛋白，腎功能障礙；文獻明確證實為橫紋肌溶解癥病例。排除標準：納入排除標準不明確、個別案例、非病例研究、統計數據分析不合理、重復性病例報告。檢索后符合標準的文獻共計101篇，共321例藥源性RL病例。利用Excel軟件，將入選病例的患者年齡、性別、引發RL藥物類別、用藥后出現RL的時間等信息進行分類統計，重點分析藥源性RL發生的高危人群特征。

2 結果

2.1 RL患者的年齡和性別分布情況

321例藥源性RL病例中，男性168例（52.34%），女性153例（47.66%），男女比例為1.10∶1。根據2018年聯合國世界衛生組織（WHO）提出新的年齡分段將患者年齡段，分為：44歲以下為青年人，45歲至59歲為中年人，60歲以上為老年人。藥源性RL患者年齡最小16歲，最大88歲。青年患者56例（17.45%），中年患者87例（27.10%），老年患者178例（55.45%），老年患者發病率較高，其中以60 ～ 70歲發病率最高，共計83例（25.85%），詳見表1。

表1 藥源性RL患者的性別和年齡分布情況Tab 1 Distribution of gender and age of patient with druginduced RL

2.2 用藥后出現RL時間分布

321例藥源性RL病例中，RL出現時間最短是在1次用藥10 h后出現，最長是在用藥2年出現。275例（85.67%）為用藥1個月內出現RL。詳見表2。

表2 RL出現時間分布Tab 2 Distribution of RL appearance time

2.3 藥源性RL涉及藥物種類分布

本次統計共涉及12種藥物，他汀類藥物引發RL共計196例（61.06%），苯氧酸衍生物類101例（31.46%），其他24例（7.48%），他汀類引發RL的病例最高，詳見表3。

2.4 并發癥及預后

321例藥源性RL中共出現114例并發癥，113例治療后好轉，1例因多器官衰竭死亡。詳見表4。

表3 引發藥源性RL分類Tab 3 Classifi cation of drug-induced RL

表4 不良反應轉歸率比較Tab 4 Comparison of prognosis rate of adverse reaction

3 討論

RL是指可影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應的獲得性或遺傳性疾病，發病常伴有急性腎衰和代謝失調。RL的臨床癥狀有肌痛、肌肉痙攣、水腫、惡心、尿液呈醬油色等。患者發病時血紅蛋白含量升高，CK含量明顯上升，CK含量可高于正常值10倍以上。發病初期患者主要表現為高鉀血癥、高尿酸血癥、高磷酸血癥，不及時治療可導致急性腎功能衰竭。臨床檢查時CK含量是衡量是否患有RL的重要指標。

3.1 藥源性RL病例性別年齡分布特征

從表1中可看出，藥源性RL發病男女比例為1.10∶1，男性患病率略高于女性。覃洪艷等[5]研究稱，男性患者耐肌痛能力要高于女性，因此RL患者中男性患者RL更嚴重。而本次研究中女性藥源性RL發病率略低，也與女性患者及時察覺肌痛并及時檢查有關，同時男性患者酗酒比例較多，因此臨床治療時，需及時提醒男性患者戒酒同時注意肌痛癥狀，及時檢查血清CK含量[6]。年齡分布結果顯示，發病人群最高為45 ～ 59歲年齡段，其次為60 ～ 70歲，中老年患者發病率較高。這是因為中老年人易患高血壓、高血脂，服用調血脂類藥物概率較大，因此藥源性RL發病率明顯高于其他年齡段[7]。而45 ～ 59歲為60歲以下的中年人群，這與近年來人們飲食結構改變有關，高熱量食物攝入過多導致高血脂、高血壓患者逐步年輕化，因此這一年齡段的患者更需注意日常生活習慣，才可從根本上預防藥源性RL的發生[8]。

3.2 藥源性RL發病時間分布特征

從表2可看出，321例藥源性RL病例有275例（85.67%）為用藥1個月內發病，其中最短RL發生在用藥10 h后出現，用藥1個月以內是藥源性RL的高發區，分析原因可能是在用藥初期患者存在擅自增加藥物劑量、換用藥物、聯用其他藥物等問題，需在用藥初期加強用藥教育，科學用藥，提醒患者發現身體不適及時就診。用藥超過1年時，RL的發病率有所回升，分析原因可能是長時間用藥伴隨年齡增長，機體對藥物的耐受性下降，因此易發生副反應，因此RL發病率開始上升。

3.3 引發RL藥物種類分析

本次檢索病例共涉及12種藥物，其中他汀類藥物引發RL共計196例（61.06%），苯氧酸衍生物類101例（31.46%），其他24例（7.48%），以他汀類引發RL的數量最高，這是因為他汀類調血脂藥為羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，對橫紋肌具有直接毒性，易導致RL[9]。Wen等[10]報道稱，他汀類藥物與環孢素、煙酸衍生物、紅霉素、克拉霉素等聯用時，因影響細胞色素P450酶系從而提高RL發生率。本次檢索也發現他汀類與紅霉素、吉非貝齊導致RL的病例，但因總體數量有限，總例數未超過單用他汀類藥物，因此不能排除聯合用藥會增加RL發病率。

據統計，可引起肌肉損害的藥物有150多種，多數發病原因是藥物濫用[11]。本次研究中苯氧酸衍生物引發的RL例數也占有較大比例，這是因為苯氧酸衍生物類藥品是臨床較常用的調血脂藥。表3結果顯示，非諾貝特引發RL例數較多。非諾貝特是第三代苯氧酸衍生物類調血脂藥物，其調血脂作用強。非諾貝特可通過激活過氧化物酶激活型增殖體受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）來調解基因表達從而加速乳糜微粒和VLDL的代謝，進而降低TG和LDL水平。正常使用非諾貝特毒性小，無蓄積作用，可長期使用。Matsubara等[12]研究顯示，非諾貝特與他汀類藥物聯用時易增加肌痛的發病率。本次檢索未有此類濫用藥物病例，苯氧酸衍生物病例均為單用藥。說明近年來科學用藥意識增強，長期應用調血脂類藥物的患者具備一定用藥常識。另一類苯氧酸衍生物苯扎貝特因臨床使用不及非諾貝特普遍，因此發病例數較少。

3.4 藥源性RL引發的并發癥

長期應用調血脂類藥物的患者需注意肌痛等癥狀，早期發現時應立即停藥，不必做特殊處理即可恢復正常。藥源性RL較重者，首先需輸注大量液體，如甘露醇等利尿劑，增大排尿量[13]。靜注碳酸氫鈉，可堿化尿液糾正酸中毒，降低肌紅蛋白對腎小管造成的栓塞性損害。采取積極治療同時需預防并發癥，腎功能損傷者需及時作透析治療[14]。日常生活中，服用調血脂類藥物者為預防RL需減少酒精攝入。藥源性RL病例中，有20%為酒精攝入過量引起，因此RL患者為避免病情加重，應當戒酒。本研究結果顯示，321例藥源性RL有114例出現并發癥，其中113例經治療后好轉，1例因多器官衰竭死亡，主要由于發現不及時，且患者年齡較高，因此病情發展迅速，未能搶救成功。

3.5 RL的治療

RL的具體治療措施如下：停藥，減少藥物刺激同時增加新陳代謝速度，防止肌肉劇烈運動，預防病情進一步發展。病情較輕者停藥后會自行恢復，嚴重者則采用支持療法。首先，輸入大量0.9%氯化鈉注射液，直到患者血流動力學穩定，CK ＜ 1000 IU·L-1，促進機體排尿[15]。若未好轉則靜脈滴注碳酸氫鈉糾正酸中毒，通過堿化尿液、稀釋血液中的肌紅蛋白來降低腎小管栓塞性損害，此方法在發病8 h內效果較好。預防急性腎衰，當血容量減少時及時糾正，若出現腎衰則立刻進行透析治療[16]。除上述治療方法，若患者有高鈣血癥則通過口服泛醌予以緩解。

綜上，藥源性RL發病主要與服用調血脂類藥物有關，其中他汀類調血脂藥因在臨床應用廣泛，因此導致RL的病例報道較多。同時藥物聯用也是引發RL的一個重要原因。建議臨床用藥時需科學用藥，尤其應重點關注高血脂中老年人群，囑咐患者注意戒酒，發現肌痛應及時檢查CK水平，及時停藥避免病情進一步惡化。