新診斷超重/肥胖2型糖尿病在短期胰島素強化治療后轉換不同降糖方案的臨床療效和安全性研究

徐禮五，鐘 興，齊曉玲，李曉蕾，陳 斌

我國糖尿病患病率正在快速增長[1]，超重/肥胖是中國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群一個顯著的特征[2]。對于血糖較高新診斷的T2DM患者多采取短期胰島素強化治療以提高胰島β細胞功能并能較長時間維持血糖達標[3]，且臨床報道較多。針對新診斷超重/肥胖2型糖尿病短期胰島素強化治療后，轉換為不同的序貫治療模式的比較性研究報道較少。該研究擬以嚴重高血糖的新診斷超重/肥胖T2DM患者為研究對象，進行短期胰島素強化治療后，轉換為不同的序貫降糖治療模式，探討其臨床有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1病例資料98例新診斷T2DM患者系本院住院的患者，均符合1999年WHO診斷標準。其中男56例，女42例，年齡21～70(47±11)歲，均排除急性并發癥、感染、腫瘤、妊娠、昏迷、外傷及臟器功能衰竭等嚴重應激狀態。所有患者符合體質量指數(body mass index，BMI)≥25 kg/m2和(或)腰圍≥90 cm(男性)、85 cm(女性)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C)≥9.0 %和(或)空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥11.1 mmol/L。

1.2研究方法符合入組條件的住院患者進行1周短期胰島素強化治療后，采用數字表法隨機納入甘精胰島素治療組(A組)36例，采用甘精胰島素(賽諾菲-安萬特公司,批號：J20140053)聯合二甲雙胍(口服劑量為0.5 g、tid，上海信誼，批號：H31020246)+/-阿卡波糖(口服劑量為50 mg、tid，拜耳公司，批號：H19990205)治療；單純口服降糖藥物(除外DPP-4抑制劑)治療組(B組)32例，采用二甲雙胍+阿卡波糖，劑量同前，根據血糖情況酌情聯合格列美脲(口服劑量2 mg、qd，重慶康刻爾公司，批號：H20030800)；利拉魯肽聯合口服降糖藥治療組(C組)30例，采用利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司，批號S20160004)0.6 mg、qd，皮下注射，1周后改為1.2 mg、qd，聯合二甲雙胍+/-阿卡波糖，劑量同前。各組均根據血糖監測調整藥物劑量直至血糖達標。觀察期12周，觀察各組血糖達標率、低血糖等不良反應發生率、治療前后BMI、腰圍、血脂及其它生化、穩態模型胰島β細胞功能指數(homeostasis model assessment for islet β-cell function,HOMA-β)及胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)等指標變化。入組患者均進行糖尿病健康宣教，告知飲食和運動治療益處和必要性并督促其落實。研究方案以及知情同意書均通過安徽理工大學第一附屬醫院倫理委員會批準，所有患者簽署書面知情同意書。

受試者禁食12 h，晨起空腹采靜脈血分離血清檢測。HbA1C采用西門子醫學診斷產品公司提供的HbA1C測定試劑盒(免疫比濁法)測定。FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(trilaurate glycerin，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)用美國德靈公司產RxL2Max全自動生化分析儀測定。空腹胰島素(fasting insulin,FIns)采用電化學發光法(羅氏化學發光分析儀)測定， HOMA-β=20×FIns/(FPG-3.5)， HOMA-IR=FPG×FIns/22.5。血糖達標率以治療后HbA1C≤7.0 %為標準，FPG達標標準是≤6.0 mmol/L、2hPG達標標準是≤8.0 mmol/L。血糖達標時間以FPG、2hPG皆達標的時間為準。低血糖發生率計算以發生1次及以上低血糖人數占總人數比率，嚴重低血糖事件另行記錄。

2 結果

2.1各組間基線資料和HbA1C達標率比較① 治療前3組患者年齡、BMI、腰圍、FPG、2hPG、HbA1C比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1～2；② 3組HbA1C達標率分別為69%、68%、90%，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組間不同指標的比較

與A組比較：*P<0.05，**P<0.01

2.2各組治療前后各項指標比較① 3組患者治療后HbA1C、FPG、2hPG較治療前均顯著減少(P<0.01)；治療后，3組HbA1C降低幅度相似，但是A組FPG下降幅度優于B和C組，C組2hPG下降優于A和B組；② 3組患者HOMA-β指數治療后均較治療前明顯升高(P<0.05)，HOMA-IR治療后均較治療前顯著減少(P<0.01)，與A組治療后比較，B組、C組治療后HOMA-IR明顯減少(P<0.05)；③ A組BMI(P<0.01)和腰圍(P<0.05)較治療前均增加；C組BMI(P<0.01)、腰圍(P<0.05)較治療前均減少。治療后，C組BMI和腰圍較B和A組明顯下降(P<0.05)；④ 各組血清TC均顯著下降(P<0.01)，B組血清TG(P<0.01)、HDL-C(P<0.05)均有不同程度下降；⑤ B組和C組ALT較治療前均顯著下降(P<0.05)。見表2。

2.3各組治療前后安全性評價3組患者低血糖發生率分別為47%、19%、10%，差異有統計學意義(P<0.01)；與A組比較，B組(P<0.05)及C組(P<0.01)低血糖發生率明顯減少，見表1。各組均未發生嚴重低血糖事件。3組均出現了不同程度惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道反應病例，其中A組3例、B組2例、C組4例，差異無統計學意義(P>0.05)，且癥狀均在1周內緩解。

表2 各組治療前后臨床和實驗室檢查指標的比較中位數(四分位數間距)]

與同組治療前比較:*P<0.05，**P<0.01；與A組比較:△P<0.05；與B組比較:▲P<0.05

3 討論

多個國家流行病學調查顯示T2DM以超重肥胖者居多[1,4-5]。糖尿病是動脈粥樣硬化性腦心血管病(ASCCVD)獨立危險因素之一，而一定幅度的體質量下降且長時間維持對超重肥胖T2DM患者ASCCVD預防很重要[6]。為此針對超重肥胖T2DM患者選擇合適的降糖方案時需考慮體質量影響因素[7]。

對于嚴重高血糖(HbA1C>9.0%)的新診斷T2DM患者，應啟用短期胰島素強化治療[8]。T2DM早期啟用胰島素治療不僅能帶來血糖良好控制，改善胰島β細胞功能，而且會改善脂質代謝紊亂并阻止或延緩糖尿病相關的并發癥發展[9]。而由于大部分T2DM患者存在超重或肥胖，T2DM的BMI與胰島素抵抗呈正相關性[10]。胰島素治療帶來的體質量增加及由此帶來的胰島素抵抗加劇使臨床醫師不愿選擇胰島素起始治療及強化治療[9]。因此新診斷超重或肥胖T2DM患者，在良好的血糖控制與體質量增加和胰島素抵抗之間存在矛盾，促使本課題組探討短期胰島素強化治療后，轉換為不同治療方案的臨床療效和安全性比較。

本研究顯示，嚴重血糖升高的新診斷的超重/肥胖T2DM存在明顯的胰島素抵抗，采用胰島素短期強化治療后，轉換為3種不同降糖方案治療進行比較，3個月后3組HbA1C達標率無顯著差別。本研究顯示在改善胰島素抵抗和胰島功能方面，3個月后均較治療前明顯改善，但是利拉魯肽組優于甘精胰島素和口服藥物組。LEAD系列研究[11]顯示，利拉魯肽無論是單藥還是與其他口服藥物聯合治療，其降糖效果更優，可改善胰島功能和胰島素抵抗。

有效的體質量管理有助于血糖控制，降低心血管事件的發生風險。本研究顯示在隨訪3個月后，甘精胰島素組BMI和腰圍較治療前增加，口服藥物組無明顯變化，而利拉魯肽組較治療前明顯下降。本研究結果與一項針對亞洲人群的隨機對照研究[12]類似，比較在二甲雙胍基礎上加用利拉魯肽或格列美脲，顯示利拉魯肽組16周治療體質量下降1.8～2.4 kg，而格列美脲組體質量增加0.1 kg。本課題組既往研究[13]顯示在新診斷T2DM患者中使用利拉魯肽聯合胰島素治療，顯著減少胰島素用量和降低體質量。GLP-1受體激動劑降低體質量的作用機制主要包括抑制中樞神經系統食欲及攝食，抑制胃腸蠕動和胃液分泌從而延緩胃排空。

在安全性方面，利拉魯肽組低血糖發生率明顯低于其它兩組，可能與利拉魯肽是葡萄糖濃度依賴性的降低血糖有關。另外口服藥治療組和利拉魯肽治療組治療后ALT均較治療前明顯下降，可能與超重肥胖T2DM體質量腰圍的改善帶來不同程度脂肪肝改善有關。有報道[14]顯示GLP-1受體激動劑能顯示改善T2DM合并非酒精性脂肪肝。