Balo同心圓硬化的研究進展

王路，宋冠杰（通信作者）

天津市寶坻區人民醫院 （天津 301800）

Balo同心圓硬化(Balo，s concentric sclerosis，BCS)又稱Balo病，是一種少見的中樞神經系統脫髓鞘疾病，以病灶處髓鞘脫失區及髓鞘保留區呈特征性同心圓或洋蔥皮樣相間排列為特征。1906年，Marburg[1]首次報道了該病，并以軸突周圍硬化性腦脊髓炎命名。1928年，神經病學家Balo[2]報道了1例以右肢偏癱及視神經炎為臨床表現的23歲男性患者，最后的尸檢報告顯示同心圓樣的脫髓鞘病變，即定義該病為“同心圓樣髓鞘周圍性腦炎”。自此之后該病被命名為Balo同心圓硬化。現就BCS的流行病學、病因、病理、發病機制、臨床和影像學表現及治療等方面進行綜述。

1 流行病學

BCS可發生于任何年齡，但多見于20～50歲青壯年，其中亞洲人發病居多，國外報道男性多于女性，國內報道顯示女性稍多于男性[3-5]。

2 病因

目前該病病因尚不明確，可能與病毒感染、自身免疫反應等有關。Pohl等[6]研究發現其可能與人類皰疹病毒6型感染后的免疫反應有關。Ferreira等[7]也報道了1例慢性丙型肝炎及人皰疹病毒6型感染患者罹患BCS。以上報道顯示病毒感染及免疫調節劑引起的機體免疫紊亂可能與BCS發病相關。

3 病理學特征

尸檢病理結果顯示，肉眼觀察可見大腦有輕度萎縮，大塊的病灶表現為正常白質區域與褐黃色區域交替出現，視交叉、脊髓、延髓等處的病灶可呈不規則的非同心圓層狀結構[8]。該病典型病灶呈同心圓樣排列，由相互平行的同心圓帶及中央的“風暴中心”構成，也可呈類圓形、扇形等，脫髓鞘帶較髓鞘保留帶寬，外側緣邊界不清，內側緣邊界相對清晰，而最外層逐漸轉變為正常白質纖維[9]。

立體定向活檢通常將病理組織用蘇木精-伊紅染色（HE染色），光鏡下可見脫髓鞘病變區域及相對正常腦組織區域相間排列，病變區可見大量泡沫細胞，周邊相對正常腦組織髓鞘染色呈藍綠色，中心脫髓鞘區域不著色，炎性細胞浸潤，星形膠質細胞反應性增生，HE染色可見泡沫細胞內吞噬藍綠色的髓鞘碎片。免疫組織化學標記髓鞘堿性蛋白示病變區域和相對正常區域相間排列，神經絲顯示髓鞘脫失區域軸索相對保留[3，9-10]。BCS病灶區域組織病理學改變提示病變主要累及神經髓鞘，軸索相對保留，具有特征性，是診斷同心圓硬化的金標準。

星形膠質細胞病變也是BCS的重要病理變化。肥大的星形膠質細胞遍布病變區域，其與少突膠質細胞之間的作用遭到破壞，其間的縫隙連接蛋白顯著減少，水通道蛋白表達明顯下降，但是沒有明顯的抗水通道蛋白4產生以及相應的補體和免疫球蛋白沉積[11]。

4 發病機制

目前，關于BCS同心圓結構的形成和發展機制尚不明確，臨床上普遍認為其損傷因素包括缺氧、微血管損傷、線粒體呼吸鏈破壞等。Moore等[8]認為脫髓鞘病變通常起始于小靜脈，之后向小靜脈周圍發展，其觸發因素尚不清楚，可能是一個由淋巴細胞和細胞因子組成的激活物由中心向外周擴散，而脫髓鞘活性會周期性消退，最終導致同心圓結構出現。Hardy和Miller[12]研究顯示同心圓病變的形成可能是單核細胞及小膠質細胞活化聚集導致病變區域脫髓鞘改變。Stadelmann等[5]認為炎性脫髓鞘的發生原因是組織缺氧損傷，在急性脫髓鞘病灶邊緣，某些少突膠質細胞表達保護蛋白阻滯病灶的進一步擴散，從而形成了同心圓樣脫髓鞘病變。

Helmut等[13]認為局部水腫引起的組織壓力增高可能是同心圓樣脫髓鞘病變形成的原因，該理論認為陳舊性脫髓鞘病灶的血管再生使病灶區域及周圍能夠獲得一定的血液供應，同時陳舊性脫髓鞘病灶膠質細胞增生形成瘢痕使得在水腫引起組織壓力增高時，遠端正常白質區域受影響較小，從而形成多發同心圓病灶。

5 與多發性硬化的關系

BCS是否是一種獨立疾病目前尚無定論。國外研究多認為BCS是多發性硬化（multiple sclerosis, MS）的一種變異型。國外學者將MS分為4型，其中MS-Ⅲ型較獨特，其病理生理過程涉及炎性細胞浸潤，主要為T細胞、內皮細胞損傷，少突膠質細胞凋亡，神經髓鞘脫失，超過1/3患者可出現影像學上的同心圓樣改變[14]。此外，也有報道通過長期隨訪觀察BCS轉變為MS的病例，認為BCS是MS的一個變異型[9，15]。但仍有一部分學者認為BCS可能是不同于MS的一個獨立的疾病，因為從起病形式、病程、癥狀、影像改變及治療等方面，BCS與MS存在較大差別[10，16]。

6 臨床表現

BCS可急性、亞急性或慢性起病，但以急性和亞急性起病常見，部分病例病前有感染史，少數病例病程進展迅速，死亡率高，預后較差。BCS臨床表現復雜多樣，可以表現為單一癥狀或多種不同的癥狀，其臨床表現與病灶大小、數量及累及部位相關。常見的臨床癥狀包括頭痛、認知或行為異常、智能減退、偏癱、共濟失調、失語、癲發作等[17-18]，也可以表現為多發性硬化的局灶體征，如局部無力、感覺異常、復視等，有時也可表現為類似卒中樣起病[19]，罕見病例可沒有癥狀[20]。

目前，有研究認為BCS 的臨床病程分為以下幾種類型：（1）單程自限型；（2）復發緩解型；（3）原發進展型[21]。早期的研究顯示，BCS 的臨床病程通常是原發進展型，患者多在數周到數月內死亡；最近的報道顯示生存期延長，有自發緩解，或無癥狀而有影像學病灶的病例增多。這些改善得益于早期診斷、早期治療。

7 輔助檢查

7.1 腦脊液檢查

目前認為 BCS 腦脊液實驗室檢查無特征性改變，可出現蛋白、有核細胞的輕度增高，多以淋巴細胞為主，少數病例腦脊液寡克隆區帶陽性[9]。

7.2 頭顱CT檢查

頭顱CT平掃可見皮質或皮質下低密度病灶，呈多發或單發，無明顯占位效應，增強在早期多無明顯強化，不能顯示同心圓樣改變。

7.3 磁共振檢查

頭顱MRI可較準確地反映BCS的病理改變，可觀察到同心圓樣改變，為首選檢查方法，能為臨床確診提供必要的證據。典型的同心圓病灶體積多在3～4 cm，脫髓鞘環在T1加權成像上表現為低信號或等信號，在T2加權成像上表現為高信號，而等信號區域提示髓鞘結構相對保留，呈洋蔥頭樣黑白相間的類圓形病灶，并非所有同心圓帶均為完整的圓形，部分病例可見扇形跑道樣改變，“煎雞蛋”樣改變相對更為常見，即T2加權序列出現中央為高信號核心而周圍為較高信號的雙重構造改變[15]。Flair序列能更清楚顯示同心圓樣病灶改變及病灶大小。早期病灶可以被強化，但表現各種各樣，有的呈均勻同心圓樣強化，多數呈不均勻強化，如半環形強化、層狀弧形強化等。急性期，DWI系列病灶為較強的高信號，逐漸恢復正常，提示病變為缺血性改變或炎性過程。有研究顯示，隨病情進展及治療后，頭顱MRI上的同心圓改變多逐漸消退，持續時間從數周到1年不等[10，22]。

磁共振波譜分析（MRS）可以反映病灶代謝物的濃度變化，有助于BCS的診斷。研究顯示急性期BCS病灶區域N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)比值下降、膽堿/肌酸（Cho/Cr）比值升高、Lac（lactate）峰出現，并出現異常的脂質Lip峰[10，23]。隨著病程的進展，6～9個月后，NAA 峰有所恢復但仍低于正常水平，Cho峰有所下降但仍保持高水平，Lac峰消失，Lip峰仍處于相對高的水平，NAA峰降低提示神經元、軸索喪失或膠質增生，Cho峰的升高提示髓鞘鞘磷脂的分解。彌散張量成像（DTI）結果顯示，神經軸的損壞及膠質改變不僅能影響組織結構的完整性，而且能損害正常的軸索運輸和功能[24]。

8 治療及預后

目前，急性期應用激素是BCS的一線治療方案。大多數臨床醫師推薦疾病早期采用高劑量的皮質激素治療，多數患者對甲基潑尼松龍（1 000 mg/d, 5～7 d）治療反應較好[25-26]。喻緒恩和胡紀源[27]報道了18例采用大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療的BCS患者，隨訪期間復發較少，療效較好。臨床上也可以選擇血漿置換作為二線治療方案，也有應用免疫球蛋白及免疫抑制劑治療的報道。然而，目前仍需要大樣本的隨機對照試驗進一步確定最佳治療方案。BCS的預后可能比之前預期的結果要好，早期診斷及早期治療是改善預后的關鍵。

9 小結

BCS是一種少見的脫髓鞘疾病，其病因及發病機制尚不明確，臨床表現復雜，往往被誤診為腦卒中、腦腫瘤、腦膿腫。頭顱核磁可見特征性同心圓樣改變，組織病理學檢查是BCS診斷的金標準，早期診斷，早期治療，預后較好。目前仍需要進一步進行神經病理、神經免疫及遺傳學的研究，以更好地了解疾病的本質。