免疫檢測點抑制劑抗PD-1/PD-L1治療惡性腫瘤最新研究進展

華晴，侯亞莉 .南昌大學醫學院，江西南昌 33003；.山東菏澤醫學專科學校，山東菏澤 74030

最近幾年，腫瘤免疫治療取得一系列突破，免疫檢測點抑制劑 （immune check point inhibitors，ICI）治療晚期惡性腫瘤取得明顯療效。免疫逃逸是惡性腫瘤發生的重要機制之一，免疫檢測點是這一機制中的關鍵環節之一。PD-1/PD-L1（programmed cell death-1/programmed cell death1 ligang-1）是免疫檢測點，這些檢測點下調T細胞免疫活性，并參與惡性腫瘤細胞的免疫逃逸[1]。抗PD-1/PD-L1藥物治療在食管癌、肺癌等多種惡性腫瘤治療中已取得一定療效。該文從作用機制、臨床療效、不良反應及處理及耐藥機制等方面對抗PD-1/PD-L1藥物的研究進展做以綜述。

1 PD-1/PD-L1結構和信號通路

程序性死亡蛋白（PD-1），是一種免疫抑制受體，分別定位在免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif， ITIM）和免疫受體酪氨酸轉換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif， ITSM）[2]。 PD-1 有兩個配體， PD-L1(CD274)和PDL-2(CD273)，PD-L1和 PD-L2屬于跨膜糖蛋白，在心、肝、肺組織中高表達。當細胞癌變時，抗原呈遞細胞會處理癌細胞的抗原，并將其遞呈給T細胞，引起免疫應答。T細胞接受正向調節信號時，被激活為效應T細胞，抗原繼續刺激情況下，活化 T細胞表達PD-1，與抗原呈遞細胞表面的PD-L1受體結合，將負調節信號傳遞給活化的T細胞。磷酸酶SHPI被激活，上調PTEN基因，下調AKT、MTOR、ERK2通路活化，使T細胞凋亡或減少，引發免疫自我抑制，腫瘤細胞、抗原遞呈細胞及腫瘤微環境會高表達PD-L1/PDL2，它與PD-1結合，抑制T淋巴細胞的功能，同時也抑制IL-10和IL-2的表達，從而發揮免疫逃逸作用[3]。PD-1/PD-L1檢測點的免疫阻斷治療已成為免疫治療關注的熱點之一。

2 抗PD-1/PD-L1臨床研究進展

國外上市的抗PD-1/PD-L1藥物在治療多種腫瘤中取得一定療效。下面就抗PD-1/PD-L1藥物在治療常見腫瘤中的研究進展進行分述。

2.1 肺癌

非小細胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率約為15%，超過70%的NSCLC被診斷為晚期，不適合傳統的放療，化療。近年來，抗PD-1/PD-L1藥物研究取得了突破，美國已經批準了PD-1/PD-L1抑制劑Atezolizumab2用來治療化療和靶向藥物治療失敗的NSCLC患者。2017年WCLC公布治療數據顯示，和多西他賽組比較，其總生存期（overall survival，OS）高，安全性、耐受性良好。PD-1/PD-L1抑制劑在小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）中也取得療效，應用PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab或Nivolumab聯合Ipilimumab治療SCLC復發患者，優于其他藥物。Keynote028臨床研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑Pemnrolizumab單獨用藥治療SCLC患者長期生存率達33.3%[4]。Keynote-021臨床試驗顯示，抗PD-1/PD-L1藥物Pembrolizumab聯合化療（培美曲塞+卡鉑）組OS是單純化療組的兩倍，無進展生存期(progression-free survival，PFS)也明顯延長。抗PD-1/PD-L1藥物聯合SBIT立體定位消融治療 （stereotactic ablative radiotherapy，SABR）治療肺癌患者，隨訪后，放療聯合抗PD-1/PD-L1藥物與單獨放療或單用抗PD-1/PD-L1藥物進行比較。患者的OS與PFS均明顯延長[5]。研究表明，EGFR-TKI治療NSCLC時，PD-L1表達下降，PD-L1表達是否與EGFR基因狀態關聯仍不確定[6]。

Checkmate-012研究表明，接受PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab聯合Bevalizuomab治療的12例肺癌病人，與單用Nivolumab相比，OR相似，PFS顯著延長，藥物不良反應沒有增加。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen4，CTLA-4）在活化T細胞表面表達，是全球研究的另一個免疫檢測點，雖然CTLA-4抑制劑在肺癌臨床試驗中未取得明顯療效，然而，CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯合治療肺癌，具有明顯療效，但其毒性也明顯增加。

2.2 食管癌

有資料表明，PD-L1表達在食管鱗癌(ESCC)的分化、轉移等方面無統計學意義，但PD-L1表達和ESCC的預后有密切關系，PD-L1是ESCC獨立預測指標。研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab(PD-1高選擇性人源化單克隆抗體)用于治療食管鱗癌晚期和食管下段腺癌患者，90例患者41%PD-L1陽性表達，23例接受此藥治療，ORR為23%，疾病穩定18%，疾病進展59%[7]。

3 免疫檢測點抑制劑安全問題及處理

PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療過程中，幾乎影響到所有器官，嚴重程度不同，聯合應用抗CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑比單獨應用PD-1/PD-L1抑制劑不良反應重，孕婦及哺乳期婦女不宜應用，動物試驗顯示，PD-1/PD-L1抑制劑Pembrolizumab可導致流產、早產、死胎，且PD-1/PD-L1抑制劑不可用于自身免疫病患者。因PD-1/PD-L1免疫檢測點在病毒感染或敗血癥中表達上調，故不宜用于病毒感染患者。對器官的毒性和處理如下。

①胃腸道毒性研究表明，應用抗PD-1/PD-L1后5～10 d胃腸道毒性開始出現，患者表現為腹疼、惡心嘔吐等，癥狀較輕的患者可給予補液、應用胃腸動力抑制劑等治療。對于癥狀較重者，可以加用糖皮質激素，如布地奈德等[8]。

②皮膚不良反應試驗表明，應用PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab后幾周，患者可出現皮疹、白癜風、瘙癢，該不良反應發生率為34%。輕中度皮膚不良反應患者可應用糖皮質激素，如果癥狀嚴重，可暫停用藥[9]。

③肝臟不良反應PD-1/PD-L1抑制劑應用中，肝不良事件發生率為1%～6%，表現為轉氨酶等反應肝損害的指標增高。抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4聯合應用，肝臟的不良反應發生率達25%～30%，一般發生于用藥后8～13周。如果不良反應較輕，可監測肝功能指標，如果癥狀嚴重，則終止用藥，并給予大劑量糖皮質激素。

④免疫性肺炎在應用抗PD-1/PD-L1的過程中，呼吸系統不良事件(如咳嗽、呼吸困難等)發生率達20%～40%。如癥狀輕，就口服糖皮質激素，如果癥狀嚴重，則靜脈注射糖皮質激素，并停用此藥[10]。

4 抗PD-1/PD-L1藥物耐藥機制

患者對PD-1/PD-L1抑制劑出現耐藥，又分為原發性耐藥和獲得性耐藥，原發性耐藥主要和PD-L1表達缺乏、腫瘤微環境內免疫細胞產生細胞因子抑制T細胞作用有關[11]，獲得性耐藥機制如下：①HLA1類分子B2M丟失，這種遺傳缺陷讓CD8T細胞識別受限。②JAK野生型等位基因缺乏，此基因突變可誘導腫瘤細胞逃脫IFN-γ。③機體可表達多種免疫檢測點，如 CLTA-4、TIM-3、LAG-3，若阻斷 PD-1/PD-L1,可使腫瘤細胞上調其他免疫監測點分子表達，從而逃避機體抗腫瘤免疫作用[12]。

5 結語

綜上所述，抗PD-1/PD-L1藥物已逐漸開始用來治療多種惡性腫瘤，但如何避免其不良反應和怎樣應對其耐藥性，成為需要解決的問題。對其耐藥解決的方法可通過多種免疫檢測點抑制劑的聯合治療來避免腫瘤細胞通過其他通路逃逸。近來，溶瘤病毒治療腫瘤取得重大突破，聯合應用PD-1/PD-L1抑制劑和溶瘤病毒，可以降低耐藥性。期待有更多的免疫藥物和免疫療法不斷應用于臨床，為治愈惡性腫瘤帶來更多希望。