1年不間斷阿侖膦酸鈉治療對絕經后骨質疏松癥患者生活質量的影響

李琳瑛 王曉玲 張建英

甘肅省武威市人民醫院，甘肅 武威 733000

隨著人口迅速老齡化，中國的骨質疏松癥患者數量逐年增加[1]。亞洲的一項大規模隊列研究中根據腰椎和股骨頸骨密度(BMD)確定的骨質疏松癥(年齡≥40歲者)的患病率[2-3]；研究表明有1 280萬骨質疏松癥患者(300萬男性和980萬女性)，使骨質疏松癥的預防和治療成為一個重要問題。有學者等人已經提出骨質疏松癥治療的指導方針指出，骨質疏松癥的治療應旨在“通過降低骨折風險來維持和提高生活質量(QOL)”[4]。日本骨質疏松癥QOL問卷(JOQOL)的建立是為了正確評估亞洲骨質疏松癥患者的生活質量，同時考慮到亞洲人的生活方式[5]。歐洲生活質量5維度(EQ-5D)是一項非疾病特異性生活質量問卷，也用于計算健康經濟分析中的效用評分。只有少數臨床研究使用這些QOL評估工具來評估亞洲骨質疏松癥患者對藥物治療的反應。特別是，沒有進行大規模的觀察性研究來評估骨質疏松癥患者在現實環境中接受治療的長期生活質量。本研究旨在調查我院診斷為骨質疏松癥并接受每周1次阿侖膦酸鈉治療為期1年的中老年婦女的生活質量變化。

1 資料和方法

1.1 資料來源

2015年5月至2016年12月我院就診的絕經后骨質疏松癥患者并接受阿侖膦酸鈉每周70 mg治療的患者。

1.1.1納入和排除標準:(1)年齡≥55歲的漢族女性，(2)診斷為患有骨質疏松癥的患者，(3)首次進行阿侖膦酸鈉治療(每周70 mg)的患者，在研究對象中必須滿足以下所有標準以包括在研究中：以及(4)最后30天能夠充分完成患者問卷調查的患者。以下患者被排除：(1)在每周雙膦酸鹽開始前的最后6個月內接受任何雙膦酸鹽治療的患者，(2)接受雙膦酸鹽伴隨特立帕肽的患者，以及(3)已進行其他骨質疏松癥相關研究的患者。

1.1.2評估項目：在從入選開始的1年觀察期內，在基線和入選后的第3，6，12個月進行評估。數據來自患者的病歷和患者填寫的問卷。記錄基線特征，如年齡，身高/體重，診斷日期，合并癥，使用的抗骨質疏松癥藥物，骨折病史和行走能力。入組前一年內的骨折包括所有骨折，如髖，脊柱和橈骨遠端骨折。對于治療后的評估，記錄檢查新的骨折，使用抗骨質疏松癥，伴隨治療和治療依從性。根據影像學表現定義偶發性臨床脊椎骨折，并評估其他偶發性臨床骨折。在合并癥中，變形性脊椎癥的診斷基于放射學檢查，發現諸如骨贅形成，椎間盤狹窄或椎間盤突出等。骨關節炎涉及所有關節；然而，膝關節受影響最大，并且根據患者的病史來確定診斷。根據體檢和患者訪談評估行走能力。JOQOL和EQ-5D在每個評估點進行了QOL評估的問卷調查。將JOQOL總分轉換為范圍從0到100的量表。JOQOL和EQ-5D的疼痛評估結果進行比較。

1.1.3退出標準：如果患者(1)失訪，(2)撤銷同意，(3)停用1周1次的雙膦酸鹽治療，或(4)研究者從研究中退出，則停止參加研究。

1.2 統計學分析

分析中包括所有完成1年觀察期的患者，并返回在每個評估點完成的所有問卷。對于生活質量和疼痛的評估，所有評估點的數據進行多組比較和重復測量的方差分析，并且用Dunnet’s檢驗進一步檢驗了從基線到每個評估點變化的顯著差異(P<0.05)。在整個人群中分析骨折發生率，并根據入組前一年內骨折病史，采用卡方檢驗。為了確定導致QOL變化的因素，進行了多元回歸分析，包括從基線到12個月的QOL評分(JOQOL和EQ-5D)的變化和作為解釋變量的基線患者特征，其中包括是否存在骨折病史在登記前的一年內，變形性脊椎病，糖尿病，高血壓，心力衰竭，骨關節炎，類風濕性關節炎，非甾體類抗炎藥的使用，活化維生素D3的使用以及年齡和體重指數(BMI)每個變量的存在和不存在分別為“2：是”和“1：否”。所有統計分析均使用SPSS軟件版本19.0進行。除非另有說明，所有連續變量均描述為平均值±標準差，P<0.05表示差異有統計學差異。

2 結果

共有265位女性骨質疏松患者入選本研究并完成隨訪，平均年齡為72.3±8.1歲(55～86歲)，平均體重為49.2±8.4 kg(38-84 kg)，平均身高為155.7±6.6 cm(154-173 cm)，平均體重指數(BMI)為22.2±3.5 kg/m2，其中22.7%需要步行幫助(其中17.2%能夠在室外行走，部分幫助，1.2%只能在室內獨立行走，1.8%只能行走在室內抓著東西，2.6%不能走路)。合并癥(79.6%)，其中內科相關疾病(如高血壓49.3%，糖尿病9.1%)，神經疾病6.0%(例如中風3.5%，帕金森病0.7%)占66.9%，運動性疾病的患病率為36.3%(如骨關節炎占29.7%，類風濕關節炎占3.5%)。其他與骨質疏松有關的處方藥同時使用雙膦酸鹽，包括7名患者(2.6%)雷洛昔芬鹽酸鹽，77名患者(29.1%)活化維生素D3，4名患者(1.5%)維生素K2。

JOQOL總分顯著提高，從入選后3個月開始并保持到入選后24個月(表1)。EQ-5D評估EQ-5D評分也顯著增加，從入選后3個月開始并保持到入選后24個月(表1)。在EQ-5D方面，入選后3至12個月，所有得分均得到顯著改善(P<0.0001，Dunnet檢驗)。

影響生活質量改變的因素分析以下因素被認為與多元回歸分析中生活質量改變顯著相關(P<0.05)，因此定義為導致QOL改變的因素：“入選前一年內的骨折”，“存在骨關節炎”， “使用活化的維生素D3”和基于JOQOL的“年齡”，以及“存在脊椎畸形”，“使用活化的維生素D3”和“年齡“基于EQ-5D(表2)。生活質量改善與生活質量改變相關的因素分析上述結果表明，除“使用活性維生素D3”之外，所有確定為導致生活質量改變的因素都與生活質量降低相關。然后我們評估這些因素對生活質量評分變化的影響。

表3顯示，患有“高齡”(≥75歲)和“運動性疾病”(入選前一年內的骨折，脊椎畸形或骨關節炎)的患者基線生活質量下降。在除高齡患者外的所有患者組中，通過連續治療顯著改善生活質量。在1年觀察期結束時，有和無因素患者的生活質量得分差異小于基線得分。雖然在高齡患者中沒有觀察到生活質量的顯著改善，但他們的生活質量評分并沒有下降，并且保持在與基線水平相似的水平，盡管在觀察期結束時年齡大于2歲。基于EQ-5D的分析(表4)也顯示，患有高齡(≥75歲)或骨關節炎的患者的基線QOL降低；然而，在骨關節炎患者中，隨著治療進展，觀察到生活質量的顯著改善，觀察期結束時有或沒有這種因素的患者之間的差異小于基線水平。在高齡患者中，通過持續治療維持生存質量。

表1 阿侖膦酸鈉治療后骨質疏松女性JOQOL和EQ-5D評分改善情況Table 1 Improvement in JOQOL and EQ-5D scores in osteoporotic women after alendronate treatment

注：和治療前比較，*P<0.05。

Note: compared with before the treatment,*P<0.05.

3 討論

在中國，隨著人口的迅速老齡化，需要干預來預防骨折的骨質疏松癥患者越來越多[6]，但是接受這種干預治療的患者百分比仍然很低。即使在脆性骨折患者中，只有少數接受這種干預，治療持續率也很低。在長期使用雙膦酸鹽的研究中，據報道1年的依從率約為40%[7]。盡管迫切需要采取措施防止老年人骨折，但接受骨質疏松癥或繼續治療骨質疏松癥的比例較低被認為是一個主要問題。因此，我們認為不同文化背景的骨質疏松癥患者在醫院接受長期治療結果是有意義的。除了可以在臨床上確定的BMD之外，QOL也被認為是評估骨質疏松治療反應的重要參數[4]。然而，由于骨質疏松癥患者由

表3分析年齡，骨折病史，脊柱畸形和骨關節炎對JOQOL總分的影響于缺乏主觀癥狀而不太可能感知到治療效果，因此傾向于根據自己的意愿停止治療。因此，為了獲得有助于促進治療繼續的數據，有必要根據患者報告的生活質量變化評估治療反應。因此，在國內接受骨質疏松治療的患者中，我們進行了一項前瞻性觀察研究，使用包括疼痛評估在內的QOL測量工具。

Table3Analysis of the effects of age, prevalent fracture influence, and musculoskeletal disorders on the total score of the JOQOL

注：和治療前比較，*P<0.05。

Note: compared with before the treatment,*P<0.05.

表4 分析年齡和骨關節炎對EQ-5D評分的影響Table 4 Analysis of the effects of age and osteoarthritis on EQ-5D score

注：和治療前比較，*P<0.05。

Note: compared with before the treatment,*P<0.05.

通過每周1次的阿侖膦酸鈉連續治療的患者生活質量變化分析，顯示JOQOL總分和EQ-5D評分顯著改善，從入選后3個月開始并保持到入選后12個月。在EQ-5D分析中，EQ-5D的評分得到了顯著改善。在之前1年1次的每周1次雙膦酸鹽治療研究中，與停用治療的患者相比，繼續接受治療的患者的疾病特異性JOQOL總分顯著改善[7]，這有助于患者對治療效果的認知，例如疼痛改善，有助于治療的繼續。骨質疏松癥的治療持續很長時間。雖然已經觀察到由長期雙膦酸鹽治療引起的下頜骨藥物相關骨壞死或非典型股骨骨折的風險增加，但其發生率非常低，并且繼續治療的益處可能遠大于高危患者骨折風險[8]。為了提高治療持續率，重要的是通過定期的生活質量評估來確認與基線相比治療相關的生活質量改善，并根據這些數據向患者反應情況。

我們選擇了通常在老年人中能觀察到的解釋變量的因素，并可能影響骨折風險或生活質量。骨折病史，糖尿病，類風濕性關節炎，活性維生素D3的使用，年齡和BMI是脆性骨折的獨立危險因素[9-10]。脊椎畸形和骨關節炎也會降低生活質量。高血壓和心力衰竭在老年人中也很常見，并可能影響生活質量，非甾體類抗炎藥物的使用與身體疼痛和生活質量密切相關。因此，本研究確定了“年齡”，“入選前一年內的骨折史”，“脊椎畸形的存在”，“骨關節炎的存在”以及“使用活化維生素D3”作為導致JOQOL總分改變的因素，這與以前的一項研究結果一致[11]。本研究還確定“使用活性維生素D3”有助于改善生活質量。事實上，據報道，23.7%的骨折風險高的亞洲骨質疏松女性患有維生素D缺乏(血清25(OH)D <20 ng/mL)，這些維生素D缺乏患者的生活質量明顯下降[12]。老年人由于其皮膚合成維生素D的能力降低，暴露于陽光下以及維生素飲食攝入減少而有發生維生素D缺乏的風險[13]。盡管本研究未測量25(OH)D水平，但推測活化的維生素D3可改善QOL和/或增強雙膦酸鹽的臨床效果[12]。因此，使用活化的維生素D3對于對雙膦酸鹽治療沒有顯示優勢。

老年患者(年齡≥75歲)的生活質量無明顯改善，連續治療每周1次的雙膦酸鹽。在年齡≥70歲的人群中，EQ-5D評分的年齡相關急性劇下降[14]。在本研究中，每周使用1次阿侖膦酸鈉進行連續治療可能會阻止在研究過程中衰老可能導致的生活質量下降。類似的，JOQOL的“自我照顧”，“家務勞動”，“轉移”，“休閑和社交活動”以及“跌倒和精神因素”方面的得分沒有顯著改善。鑒于已知這些方面的評分隨著年齡的增加而下降，結果表明，通過每周1次的阿侖膦酸鈉連續治療，JOQOL總分維持在基線水平。這項研究的局限性包括1年內的不間斷隨訪：患者均來源于同一家醫院，且數目較少，很難代表全部患者。其次，由于這一年內影響患者生活質量的因素較多，因此，我們無法調查生活質量改善最準確的原因。第三，根據影像學結果確定偶發性椎體骨折，并根據臨床判斷確定診斷，這可能會導致一些偏差。

總之，在中老年女性骨質疏松癥患者中，每周1次阿侖膦酸鈉治療并維持1年觀察期的生活質量得到顯著改善。盡管老年患者和運動疾病患者的生活質量改善減少，但我們的研究表明，即使在這些患者人群中，連續的阿侖膦酸鈉治療也會導致生活質量改善。伴隨使用活化維生素D3也可以促進生活質量的進一步改善。